162056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású rifamicin-vegyületek előállítására

9 származékát a kívánt aminnal reagáltatjuk, és a kapott 3-amiino^szubsztituált terméket ki.non vagy hidrokinon alakban elkülönítjük és/vagy adott esetben az elkülönített vegyületet katalitikusain aktivált hidrogénnel hidrogénezzük, vagy a i25-helyzetben végzett lúgos hidrolízissel dezacetil-vegyületté alakítjuk és/vagy az előbbi műveletek során bármikor keletkezett hidrakiinonit kinonmá oxidáljuk viagy a kinont hidroikinonná redukáljuk és/vagy adott esetben a kapott vegyületet sóvá vagy kvaterner ammóniumvegy ületté alakítjuk. Az íamininal való reakciót előnyösen hidroxil-csopomtot nem tartalmazó oldószerben, mint például kloroformban, metilcelloszolvban, tetrahidrofuriánbain, elsősorban azonban valamely apoláros oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, mint benzolban vagy előnyösen dioxánban hajtjuk végre. Az utóbbi oldószerben a reakció általában ,5—10 iperc alatt végbemegy. Ha folyékony aminokat (használunk, akkor az addíciós reakciót oldószer 'nélkül is végezhetjük. Azt tapasztaltuk, hogy a reakció sebessége függ az amin szerkezetétől is. Célszerűen nagy aminfelesleget i(5—10 mól) alkalmazunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékletein vagy lassú reakció esetén emelt hőmérsékleten végezzük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás úton követjük. A reakcióelegyben levő termék általában részben kinon részben hidrokinon alakban van jelen. Célszerű a terméket a treakcióelegyben teljesen kinonná oxidálni és az utóbbit elkülöníteni. Az oxidációt célszerűen szervetlen oxidálószerekkel, például hidrogénperoxiddal vagy ammóniumperszulfáttal, előnyösen azonban káliumferriciianiddal hajtjuk végre. A kinont szerves oldószerekkel extrahálhat juk. A ikinonoknak és a hidrokinonoknak a termék elkülönítése után adott esetben elvégzendő egymásba való átalakítását a fenti módszerekkel végezzük. A rifamicin-rész alifás oldalláncának hidrogénezését a találmány szerint előnyösen katalitikusan aktivált hidrogénnel, például palládium, Raney-nikkel vagy platina katalizátorral végezzük. A kapott 3-amino-fnifamioin '25-iacetil-csoportjánák a hidrolízisét önmagában ismert módon, enyhén lúgos anyagokkal, például alkálihidrogénkarbonáttal, -karbonáttal, vagy nhidiroxiddal vagy egy szerves bázissal hajtjuk végre. Ezeket a lúgos vegyületeket előnyösen egy víztartalmú szerves oldószerben, mint alkoholban, például metanolban vagy etanolban alkalmazzuk, és az oldatot néhány órán át forraljuk vissaafolyató hűtő alatt. A kiindulási anyagként használt aminokat úgy választjuk meg, hogy azok .megfeleljenek a fent definiált amino-csoportoknak. A fent felsorolt amin-osoportokkal elsősorban 3-amino-rifamicinnSV és -S származékokat állítunk elő. 10 Előnyösen olyan .aminokat használunk, amelyekből a reakció során az említett különösen jó hatású végtermékek képződnek. A kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy 5 ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti új vegyületeket például gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel. A készítmények a találmány szerinti vegyületek mellett azokkal összekeverve enterá-10 lis, topikális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokat tartalmaznak. Az utóbbiak olyan anyagok, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak, így például 15 víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohoil, mézga, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert vivőanyagak. A gyógyszereket elkészíthetjük 20 tabletta, drazsé, kenőcs, krém vagy folyékony készítmény, minit oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában. A készítményeket adott esetben sterilizáljuk és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló-25 -szereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózisnyomás megváltoztatása vagy pufferhatás biztosítása végett sókat aduink hozzájuk. A készítmények, amelyeket a szokásos módszerekkel,; állítunk elő, a fentieken kívül rnég más gyó-''. 30 gyászati hatású anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket például valamelyik fent említett készítmény alakjában felhasználhatjuk az állatgyógyászatban is. 35 Az új 3~ammo-rifamicm^származékok előállítására a fentiekben ismiertetett eljárásnak azok a változatai is a találmány tárgyát képezik, amelyeknél a reakciósorozat bármely lépésében kapott közbeeső termékből indulunk ki és a 40 még hátralevő eljárási lépéseket végezzük el, vagy amelyekben az ismertetett reakciákörülmények között kiindulási anyagokat állítunk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi pél-45 dákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A rifiamicin S-re számított termelése leginkább 50% körül van, mimellett csaknem 50% rifamicin-SV visszanyerhető a reakcióelegyből. 1. példa: 25 g (0,036 mól) ráifamicin-S 50 ml dioxármal 55 készített oldatát összekeverjük 20 ml (0,2 mól) S-<metil-piperidinniel és 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk addig, amíg a sötétibolya színű reaikcióelegy narancssárgává változik. A neakcióelegyet vízzel felhígítjuk, pH 5-ig megsava-60 nyitjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos exfcraiktumot megszárítjuk és bepároljuk, és a maradékot metanolban oldva tömény aszfcorbinsav-oildattal keverjük ösisze, az utóbbit cseppenként adva az előbbihez. A keveré-65 ket egy ideig állni hagyjuk, és a kivált sárga 5