162053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-amino-béta-hidroxifenil-alkánkarbonsavak és ezek sói előállítására

162053 6 A dekarboxilezést pl. pirroMzdissel végezzük. A találmány szerinti új vegyületeket önmagában ismert módon még úgy is előállíthatjuk, hogy valamely i(IIe) általános képletű vegyületben vagy ennek valamely sójában — mely kép- 5 ietben X' szubsztibuens valamely éterezett vagy acilezett lhidroxil-<;soportot és R2, 1R3, valamint n az i(I) általános képletben megadottakat jelenti — az X' szubsztituenst hidrolízissel szabad hidroxil-csoporttá alakítjuk át. 10 Éterezett hidroxil-csoportra példaképpen valamely rövidszónláncú alkoxi-, mint a metoxicsoport említhető meg, amely hidrolízissel hidroxil-csoporttá alakítható. A hidrolízist pl. valamely halogénhidrogénnel, főként brómhidrogén- 15 nel, vagy valamely gyenge bázisból és erős savbél — így szerves bázisból, főképpen tercier aminból, vagy heterociklusos bázisból és valamely ásványi savból, pl. halogénhidrogénből — képezett sóval, így pl. piridin-hidrokloriddal 20 végezzük. Acilezett hidroxil-csoportokként pl. szerves karbon- vagy szulfonsawal, valamint szénsav-monoészterekkel észterezett hidroxilcsoportok nevezhetők meg; ezeket az aciloxicsoportokat előnyösen valamely lúgos anyag 25 jelenlétében szappanosítjuk el. Az előállított izomer keverékeknek a tiszta izomerekké történő szétválasztása önmagában ismert módon történhet. Olyan racemátok, ame- 30 lyekben a szabad hidroxil-csoportbk adott esetben átmenetileg védve, pl. acilezve vagy éterezve vannak, célszerűen optikailag aktív bázisok, mint optikailag aktív a-feniletilamdn-*a-(lnäftil)-etilamin, kinin, cinchonidin vagy brucin 35 segítségével pl. sókká, valamint megfelelő optikailag aktív savakkal savanyú addíciós sókká is átalakíthatók. Az így kapott diasztereoizomer-sók keveréke azután fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége, pl. oldhatóság és 40 kristályosíthatóság stb. alapján az egyes sókká szétválaszthatok és az optikailag aktív antipódok a sókból felszabadíthatók. Az előállított racemátok továbbá frakcionált 45 kristályosítással, adott esetben optikailag aktív oldószerek felhasználásával vagy kromatográfiával, főként vékonyréteg-kromatográfiával az optikailag aktív antipódokká szétválaszthatok. A diasztereoizomer vegyületek keverékét a szo- 50 kásos módon a fizikai-kémiai tulajdonságuk, mint oldhatóság, forráspont stb. különbsége alapján frakcionált kristályosítással vagy desztillációval a tiszta izomerekké szétválaszthatjuk. Az elválasztásnál előnyösen a gyógyászati 55 szempontból hatásosabb tiszta izomereket, főként az optikailag aktív antipódokat izoláljuk. A kiindulóanyagokat, amennyiben ezek újak, önmagában ismert módon állítjuk elő. Az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó ki- 60 indulóanyagokat izomerkeverékek, pl. racemátok, vagy tiszta izomerek, pl. optikailag aktív antipódok alakjában használhatjuk. A kiindulóanyagok izomer-keverékeiből a további feldolgozás előtt pl. a fentiekben ismertetettek 65 szerint izolálhatjuk a kiindulóanyagok tiszta izomerjeit. Célszerűen olyan kiindulóanyagokat használunk, amelyekből a leírás bevezető részében különösen értékesként említett vegyületek állíthatók elő. A reakciókörülményektől és a kiindulóanyagoktól függően a végtermékeket szabad vagy só alakjában kapjuk. A sókat önmagában ismert módon átalakíthatjuk a szabad vegyületekké; pl. a savaddíciós sókat bázisos anyagokkal, fém- vagy ammóniumsókat savas vegyszerekkel reagáltatunk. Az említett reakciókat ioncserélőkkel is elvégezhetjük (szilárd alakban ioncserélő oszlopon, vagy folyékony alakban ellenáramú megosztással). Másrészt az előállított szabad vegyületeket szervetlen vágy szerves savakkal, illetve fémekkel, így pl. alkálifémekkel, vagy alkáliföldfémekkel, valamint ammóniával, vagy megfelelő aminokkal, sókká, előnyösen nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sókká alakíthatjuk át. Savaddíciós sók előállítására főképpen szervetlen savakat, pl. halogénhidrogéneket — így a sósavat vagy hidrogénbromidot — perklórsavat, salétromsavat, tiociánsavat, kénsavat vagy foszforsavat használhatunk. Fém-, ill. ammóniumsók előállítására pl. alkálifém-, így a nátrium- vagy káliumkarbonátok, -hidrogénkarbonátok vagy -hidroxidok, valamint a megfelelő alkáliföldfém-, így a kalcium-és magnéziumvegyületek, ill. ammónia, valamint aminők, így az alifás, pl. rövidszénláncú alkilaminok, mint a trimetil- vagy trietílamin alkalmazható. A sók, mint pl. á fentiekben felsorolt savakkal alkotott savaddíciós sók tisztítási célra is alkalmazhatók oly módon, hogy a sókat a reakciókeveréktől elkülönítjük és ezekből előállítjuk a szabad vegyületet. Az új vegyületek szabad és só alakjai közötti szoros kémiai rokonság áll fenn, így a szabad vegyületek vagy sók alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, ill. szabad vegyületeket is értjük. A találmány szerinti eljárást a következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük; a hőmérsékleti értékek Celsius-fokban értendők. 1. példa: 1 g /?-amino^-(3-bróm-4-hidroxifenil)-proplonsav-metilésztert 10 ml n nátronlúgban egy órán keresztül melegítünk, 30° feletti hőmérsékletre visszafolyató hűtőt alkalmazva. Lehűlés után 7,2 ml n sósavval semlegesítünk. Ennek során kiválik a (III) képletű j$-amino-</}-(3--bróm-4-hidroxifenil)-propionsav, olvadáspontja 173° (bomlik). Kitermelés: 0,39 g, 53%. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10,4 g maionsavat, 16 g ammóniumacetátot és 21,5 g 3-bróm-4-metoxibenzaldehidet 25 ml 3