162052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxiecetsavszármazékok előállítására
162052 17 18 izomerjét; az elegy még kismennyiségű glioxilsav-terc.butilészter-liidrátot is tartalmaz; metilénkloridban felvett infravörös abszorpciós színképe 2,83; 2,98; 3,05; 5,65; 5,78; 5,93; 6,26; '6,60; 6,71; 7,31; 8^65 és 9,23 mikronnál mutat jellemző sávokat. A fenti eljárás Mindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 2,625 g V-penicillin 30 ml telrahidrofuránnal készített oldatához keverés köziben, —10°ra hűtés mellett 5;31 ml-t adunk egy 2 ml itrietilaminból tetaahidrofuránnal készített 10 ml térfogatú oldatból. Ezután, ugyancsak —10° hőmérsékleten lassan hozzáadunk 3,6 ml-t egy 2 ml klórhangyasav-etilészterből tetrahidrofuráninal készített 10 ml térfogatú oldaliból, majd a hozzáadás befejezése után az elegyet még 90 percig keverjük —10° és —5° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,91 g nátriumazid 5,1 ml vízzel készített oldatát, az elegyet 30 percig keverjük 0° és —5° közötti hőmérsékleten, majd 150 ml jeges vízzel hígítjuk. Metilenkloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és 25° hőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt bepároljiuk. Ilymódon gyengén sárgás olaj alakjában kapjuk az amorf V-peniicilün-azidot, amelynek metilénkloridban felvett infravörös színképe 3,04; 4,70; 5,®1; 5$2 (váll); 5,i93; 6,26; 6,61; 6,71; 8^50 és 9,40 mikronnál mutat jellemző sávokat. 2,468 g V-penicillin-iazid 30 ml benzollal készített oldatát 30 percig melegítjük 70° hőmérsékleten. Az oldatot azután csökkentett nyomás alatt bepároljuk; ilymódon tiszta 2--izociamáto-3j3-diniet:ü-i6-l(iNHfeniloxiaioetilaniino)-4-itia-il-azabiciiklo [i3,i2/)]lheptan-(7-ont kapunk, amelynek metilénkloridban felvett infravörös abszorpciós színképe 3,03; 4,46; 5j50; 5,93; 6,26; 6,62; 6,70: 7,53; 8,28; 8,53; 9,24 és 9,40 mikronnál mutat jellemző sávokat. A 2-izocianáto-i3,8-dimetilH6^(N-tfeniloxiacetilamino)-4-tia-tlnazabiciklo[i3,2,0]lheptan-7-on fenti oldatához 3,4 ml-t adunk 2 ml 2,2,2-.trikloretanol benzollal készített 10 ml térfogatú oldatából, majd a reakcióelegyet 9,5 percig melegítjük 75° hőmérsékleten. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a maradékot egy 40 ml savval mosott szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk. 300 ml benzollal és 300 ml 19 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel kimossuk a melléktermékeket, majd a kapott (X) képletű tiszta 2-(N-Jsar!bo^2^j2-1xMóretoxÍHamino)H3^-dimetil-i6H(N-feniloxiacetíknmK»)H4-tia-íl-aza|biciiklol[i3j2,0]heptan-7--ont 960 ml 9 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott termék éter és pentán eleegyéből történő átkristályosítás után 169—171°-on bomlás közben olvad; [«]20D = = +83° i(c=; 1,015 kloroformban); vékonyréteg-kroinatogram sziliíkagélen: B/.==0,5 benzol és etilacetát 1 :1 arányú elegyében; a termék meülénkloridban felvett infravörös abszorpciós színképe 3,05; 5,62; 5,77; 5,93; 6,27; 6,62; 6,70; 8,30; 9,23 és 9;50 mikronnál mutat 5 jellemző sávokat. A benzol és etilacetát 9 :1 arányú elegyével eluált utolsó frakciók csekély mennyiségben a fenti vegyülettel — a 2-helyzetben — izomer vegyületet is tartalmazzák. 10 3 g kristályos 2-<N-karbo-i2^,2-triklóretoxi-amino)-3 ^^imetü-6-i(N^eni]oxiacetilaniino)-4--tia-il-azabiciklQ[3,i2,0]h©ptan-7-on 65 ml 90%os vizes ecetsav és 30 ml dimetilforniarnid elegyével készített oldatához jéggel való hűtés 15 közben 20 perc alatt 32,6 g cinkport adunk, majd 20 percig keverjük az elegyet. A cink feleslegét azután kiszűrjük és benzollal utánamossuk; a szürletet 450 ml benzollal hígítjuk, telített vizes nátriumkloridoldattal, majd vízzel 20 mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljiuk. A maradékot egy 45 g savval mosott szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk. 100 ml benzollal és 400 ml 9 : il arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk az apoláros ter-25 mékeket. 100 ml 4:1 arányú benzol-etüaeetát eleggyel kimossuk a kiindulóanyagot és további i500 ml 4:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel, majd 200 ml 2 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel kapjuk a (XI) képletű 2-hid-30 roxi-3;3^dimeiil-(6H(iN-tfeniloxiaoetílaniino)-4-tia-l-azabiciíklo[3,2,0]heptan^7-iont, amely hidrát alakjában magától kristályosodik és vízzel telített éterrel történő eldörzsölés után. A termék 62—85° hőmérséklettartományban határo-35 zott olvadáspont nélkül olvad. Ha kromatografált, de nem kristályos kiindulóanyagot alkalmazunk és híg ecetsavban, dimetiMormamid hozzáadása nélkül reduká-40 lünk, akikor a 62—70°-on olvadó tiszta terméket kapjuk; ennek vékonyréteg-kromatogramja szilikagélen: R/ = 0,35, benzol és etilacetát 1 :1 arányú elegyében; a termék metilénkloridban felvett infravörös abszorpciós színképe 45 2,93; 3,09; 5j65; 5j96; 6j2i9; 6,65; 6,75; 8,57; 9,27; 10,00 és lil,9ö mikronnál mutat jellemző sávokat. 0,095 . g 3,3-dmietíl-i2-hiidroxi--6-l(N--feniloxi-50 acetilamino)-4-itia-l-azabicikla [3,2,0]íheptan-7-on 5 ml benzollal készített oldatához 10% ecetsavat tartalmazó ólomtetraacetát 0,15 g-ját adjuk és a sárga oldatot 80 W-os nagynyomású higanygőzlámpával i(vízzel hűtött Pyrex-üveg 55 köpennyel) megvilágítjuk. 10 perc múlva a sárga szín eltűnik és részben pelyhes fehér, részben gyantaszerű sárga csapadék képződik A reakcióelegyet benzollal hígítjuk, vízzel, híg vizes náWumMó^génkarbonátoldattal, majd 60 ismét vízzel mossuk, azután csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ilymódon gyengén sárgás, gyantaszerű termék alakjában a (XII) képletű l-íormil-2M(i2-acetiloxi-(2-propilmerkapto)-34(N-fenMoxiacetilamino)-azetidm^-ont; e ter-65 mék metilénkloridban felvett infravörös ab-9
