162052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxiecetsavszármazékok előállítására

öl -metoxi-fenilacetil)-metilén]-ecetsav-terc.butilészter A izomer 1 ml, előzetesen lehűtött trifluorecetsavvál készített oldatát —20° hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A 7-amino-4-(4-metoxi-benzilidén)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat (a 7-amino-eefalosporánsavnak megfelelő konfigurációban) tartalmazó reakcióelegyhez 5 ml dioxánt adunk, majd 0,154 g fenilacetilklorid 2 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd 10 csepp vizet adunk hozzá és további 1 óra hosszat állni hagyjuk. Az illékony alkotórészeket azután nagyvákuumban elpárologtatjuk és az olajszerű maradékot 10 g — savval mosott — szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A fenilecetsav feleslegét 5i% acetont tartalmazó benzollal eluáljuk, egy sárga színű termékkel együtt. A kívánt (LVII) képletű 4-(4-metoxi-benzilidén)-t7-N-fenilacetil-amino-8-oxo-5-tia-l-azafoiciklo [4,2,0] okt-2-én-2--karbonsavat (a 7-amino-cefalosporánsavnak megfelelő konfigurációban) benzol és aceton 2 :1 arányú elegyével eluáljuk. A termék aceton és benzol elegyéből kristályosítva 201— 203°-on olvadó sárga kristályokat képez. Ibolyántúli abszorpciós színképének kmax

értékei: etanolban: 366 és 275 (váll) millimikron, káliumhidroxidos etanolban: 356 és 272 (váll) millimikron, sósavas etanolban: 372 és 277 (váll) millimikron. Infravörös abszorpciós színkép (káliumbromidban): jellemző sávok 2,95 (váll); 3,01—4,40; 5,64—5,70; 5,75 (inflexió); 6,04—6,10; 6,28 és 6,61 mikronnál. 52. példa: 0,0052 g 4-(4-metoxi-benzilidén)-7-N-fenilacetilamino-8-oxo-5-tia-l-azabicikloi[4,2,0]okt-2--én-2-karbonsav (a 7-amino-cefalosporánsavnak megfelelő konfigurációban) 2 ml metanollal készített oldatához 2 ml éteres 2%-os diazometán-oldatot adunk. Az elegyet 3 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd az illékony részeket elpárologtatjuk és a maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (LVIII) képletű 4-(4-metoxi-benzilidén)~7-N-fenilacetilamino-8-oxo-5-tia-l~azabiciklo [4,2,0] oktr-2~én-2-karbonsav-metilészter (amely a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációját mutatja) 210—211°-on olvad; ibolyántúli abszorpciós színképének AmQX

értékei: etanolban: 378 és 278 (váll) millimikron, káliumhidroxidos etanolban: 376 és 278 (váll) millimikron, sósavas etanolban: 374 millimikron. Infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3,02; 5,60; 5,80; 5,91; 6,26; 6,60—6,65 és 7,12 mikronnál. 52 53. példa: ' 0,232 g «-(2-karbo~terc.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia~2,6-diaza-6-biciklq[3,2,0]heptil)-*h(4-8 -klórfenilacetil)-metilén]-eeetsav-terc.butilészter A izomer 2 ml trifluorecetsavvál készített oldatát 21 óra hosszat hagyjuk állni —20° hőmérsékleten. Szobahőmérsékleten történő további 20 perces állás után 15 ml vízmentes dioxánt, 10 majd 0,25 g frissen desztillált fenilacetilkloridot adunk a keletkezett 7-amin©-4-(4-klórbenzilidén)-8-oxo~5-tia-l-azabie»kl®{4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat (a 7-amino-cefalosporánsavnak megfelelő konfigurációban) tartalmazó reakció-15 elegyhez. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0,3 ml vizet adunk hozzá és további 1 órát hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az illékony alkotórészeket szo-20 bahőmérsékleten, csökkentett nyomás (olaj-vákuumszivattyú) alatt elpárologtatjuk és a maradékot 10 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és aceton 100 : 5 arányú e! agyének 250 ml-jével fenilecetsavat és cse-25 kély mennyiségű semleges mellékterméket eluálunk. A kívánt 4-(4-klór-benzilidén)-7-N-fenilac'etilamino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsavat [amely a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációját mutatja; (LIX) 30 képlet] benzol és aceton 2 : 1 arányú elegyével eluáljuk, majd némi benzol és etilacetát hozzáadásával, 226—227°-on olvadó sárga kristályok alakjában kristályosítjuk. Ibolyántúli abszorpciós színképe az alábbi ^max

értékeket mu-35 tatja: . etanolban: 359 millimikron, káliumhidroxidos etanolban: 351 millimikron, sósavas etanolban: 262 millimikron. Infravörös abszorpciós színkép (káliumbro-40 midban): jellemző sávok 2,85—4,30 (széles); 3,02; 5,62; 5,88; 6,15; 6,26; 6,55 és 6,70 mikronnál. 45 54. példa: 0,3285 g a-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6-diaza-6-bicikla[3,2,0]heptil)-«2-(ciklohexilacetil-metilén)-ecetsav-terc.butilészter 50 A (transz) izomer 2,3 ml, előzetesen lehűtött trifluorecetsavvál készített oldatát I6V2 óra hosszat hagyjuk állni —20° hőmérsékleten. A 7--amino-4-ciklohexilmetilén~8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat (a 7-amino-55 -cefalosporánsavnak megfelelő konfigurációban) tartalmazó reakcióelegyhez 0,13 g fenilacetilklorid 14 ml dioxánnal készített oldatát adjuk és az elegyet 3 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni. További 1 óra múlva 0,3 ml 60 vizet adunk hozzá és az illékony alkotórészeket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomás (olajvákuumszivattyú) alatt párologtatjuk. A maradékot 10 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és aceton 100 :5 arányú 65 elegyével fenilecetsavat és kismennyiségű sem-26