162052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxiecetsavszármazékok előállítására
53 leges anyagot mosunk ki, majd benzol és aceton 2 : 1 arányú elegyével eluáljuk a (LX) képletű 4-ciklohexilmetilén-7-N-fenilacetilamino-8--oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat (a 7-amino-cefalosporánsavnak megfelelő 5 konfigurációban); a benzolból kristályosított termék 120—121°-on olvad; ibolyántúli abszorpciós színképének ^max értékei: etanolban: 317 millimikron, káliumhidroxidos etanolban: 309 millimik- 10 ron, sósavas etanolban: 323 millimikron. Infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96; 3,45; 3,53; 2,85— 4,03 (széles); 5,61; 5,7—5,85 (széles); 5,94; 6,05 15 (váll); 6,24 és 6,60—6,70 mikronnál. 55. példa: 20 0,4 g ct-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-6-biciklo[3,2,0]heptil)^a-(fe^ nilacetilmetilén)-ecetsav-terc.butilészter és 4 ml trifluorecetsav elegyét 20 óra hosszat hagyjuk állni —20° hőmérsékleten. A trifluorecetsavat 25 ezután csökkentett nyomás (olaj-vákuumszivatytyű) alatt elpárologtatjuk és a kapott narancsszínű maradékhoz, amely a 7-amino-4-benzilidén-8~oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat (a 7-amino-cefalosporánsavnak 30 megfelelő konfigurációban) tartalmazza, ciánecetsav és triklórecetsav vegyes anhidridjének 4 ml metilénkloridos, —15°-ra lehűtött oldatát adjuk. (Ezt a vegyes anhidridet a következő módon állítjuk elő: 1,45 g ciánecetsavhoz 3 ml 35 metilénkloridban 1,1 ml trietilamint adunk és az így kapott, —5° hőmérsékletre lehűtött oldathoz keverés közben 1,45 g triklóracetüklorid 3 ml metilénkloriddal készített és —15°-ra lehűtött oldatát adjuk. Így egy szuszpenziót ka- 40 punk, amelyet —15° hőmérsékleten metilénkloriddal 14 ml térfogatra hígítunk és ebben az alakban használjuk fel.) A reakcióelegyet 0,3 ml ecetsavból és 1 ml trietilaminból 6 ml metilénkloriddal készített 45 oldat 2 ml-ével elegyítjük, az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kezeljük, majd 30 ml ecetsav-etilészterrel hígítjuk. Az oldatot tömény vizes nátriumkloridoldattal (amelynek 15 ml-éhez 1,5 ml n sósavoldatot is adtunk) és 50 sósavat nem tartalmazó, vizes tömény nátriumkloriddal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékhoz 1 ml etilacetátot adunk, majd éterrel óvatosan hígítjuk, azután 55 pedig állni hagyjuk. Ilymódon kristályos alakban kapjuk a (LXI) képletű 4-benzilidén-7-N-ciánacetilamino-8-oxo-5-tia-l-azabicikla[4,2,Ö] okt-2-én-2-karbonsavat, amely a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációját mutatja. 60 Az anyalúg maradékát 20 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, aminek során benzol és aceton 100 : 5 arányú elegyével semleges alkotórészeket, ciánecetsavat és triklór- 65 54 ecetsavat mosunk ki, benzol és aceton 2 :1 arányú elegyével pedig a kívánt termék további mennyiségét eluáljuk. Az etilacetát és éter elegyéből kristályosított termék 225—227°-on bomlás közben olvad; ibolyántúli abszorpciós színképének Amax értékei: etanolban: 353 és 240—265 (széles váll) millimikron, káliumhidroxidos etanolban: 346 és 248 (váll) millimikron, sósavas etanolban: 356 és 247 (váll) millimikron. Infravörös abszorpciós színkép (káliumbromidban): jellemző sávok 2,90—4,20; 4,42; 5,60; 5,85—5,90; 5,98; 6,22 és 6,45 mikronnál. 56. példa: 0,023 g 4-benzilidén-7-N-ciánacetilamino-8--oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (a 7-amino-cefalosporánsavnak megfelelő konfigurációban) 2 ml metanollal készített oldatához diazometán 2%-os éteres oldatának nagy feleslegét adjuk. Az elegyet 2 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a diazometán feleslegét és az oldószereket elpárologtatjuk, a kapott kristályos maradékot pedig szilikagél-lemezen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, kloroform és metanol 95 : 5 arányú elegyét alkalmazva. A kristályos alakban kapott (LXII) képletű 4-benzilidén-7--N-ciánacetilamino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsav-metilészter (amely a 7--amino-cefalosporánsav konfigurációját mutatja) 232—234°-on olvad; ibolyántúli abszorpciós színképének ^max értékei: etanolban: 356 és 247—265 (széles váll) millimikron, káliumhidroxidos etanolban: 364 és 253 millimikron, az alkalikus minta sósavas etanollal történő megsavanyítása után: 364 és 254 millimikron. Infravörös abszorpciós színkép (ásványi olajban): jellemző sávok 3,1; 5,60—5,64; 5,80; 5,98-, 6,20; 6,45 és 6,50 (váll) mikronnál. 57. példa: 0,328 g a-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6-diaza-6-biciklq[3,2,0]heptil)-1 a-(4--nitrofenilacetil-metilén)-ecetsav-terc.butilészter és 3 ml trifluorecetsav elegyét 44 óra hosszat hagyjuk állni —20° hőmérsékleten. A trifluorecetsavat azután csökkentett nyomás (olaj-vákuumszivattyú) alatt elpárologtatjuk és a 7--amino-4-(4-nitro-benzilidén)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat (a 7-aminocefalosporánsavnak megfelelő konfigurációban) tartalmazó maradékhoz ciánecetsav és triklórecetsav vegyes anhidridjének 3 ml metilénkloridos oldatát (előállítva az 55. példában leírt módon) adjuk, majd 0,3 ml ecetsav és 1 ml trietilamin 6 ml metilénkloriddal készített ol-27 f
