162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

162043 8 zása esetén kb. 1,5—2,5 mól-ekvivalensnyi bázist adunk hozzá. A reakciókeverékek feldolgozását a találmány szerinti penicillin-származékok és e vegyületek sóinak előállítására a penicillin-kémiában általában ismert módszerek szerint történik. Az V általános képletű karbonsavakat — ahol A és B jelentése a fenti — oly módon alakítjuk át a karboxil-csoporton szubsztituált alakúvá, hogy a VI, VII, VIII vagy IX általános képletű vegyületek — ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott — kb. 1 mól-ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk vízmentes, indifferens, szerves oldószerben, kb. 1 mól-ekvivalensnyi tercier szerves bázis jelenlétében —60—+30 °C, előnyösen —30— +5 °C, hőmérséklettartományban. A karboxilcsoporton szubsztituált, képződött karbonsavakat előnyösen izolálás nélkül, az oldószerrel együtt használjuk fel a 6-arriinopenicillár savval, illetve a III vagy IV általános képletű vegyületekkel — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — lefolytatandó reakcióhoz. Ha a reakciókeverék a 6-aminopenicillánsavas reakciónál vizet tartalmaz, úgy az V általános képletű karbonsavak — ahol A és B jelentése a fenti — és a VI, VII, VIII vagy IX általános képletű vegyületek — ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott — reakciójához vízzel keveredő szerves oldószereket, pl. acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetilformamidot; diimetilszulfoxidot vágy hexametilfoszforsav-triamidot alkalmazunk. Ha reakciókeverék a 6--aminopenicillánsavas reakciónál nem tartalmaz vizet, vagy arról a reakciókeverékről van szó, amely a III vagy IV általános képletű vegyületek — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — reagálásakor keletkezik, úgy az előbb említett oldószereken kívül előnyösen használhatunk még metilénkloridot vagy kloroformot is. Az V általános képletű karbonsavakat — ahol A és B jelentése a fenti — olymódon alakítjuk át a találmány szerinti X általános kép, létű karbonsavszármazékokká, hogy először a XI általános képletű vegyületeket — ahol U jelentése a fenti — valamely vízmentes, indiferens, szerves oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, metilénkloridban, dioxánban, kloroformban vagy dimetilformamidban, legalább is előnyösen 1 mól-ekvivalensnyi tercier bázis, előnyösen trietilamin jelenlétében, .—25— + 25 °C hőmérséklettartományban, előnyösen —10 °C-on, 1 mól-iekvivalensnyi tionilkloriddal reagáltatjuk, 1 mólekvivalensnyi bázis-hidroklorid és ismeretlen szerkesztői közbenső vegyületek képződése közben, amelyeket izolálás nélkül további 1 mól-ekvivalensnyi szerves bázis, előnyösen trietilaniin jelenlétében, 1 mól-ekvivalensnyi V általános képletű karbonsavval, —25— +25 °C, előnyösen —10 — + 10 °C hőmérséklettartományban reagáltatunk. A bázis-hidroklorid leszűrése után a megfelelő X általános képletű vegyületeket — ahol A, B és U jelentése a fenti.— az oldószer elpárologtatósával izoláljuk és adott esetben indifferens oldószerből átkristályosíthatjuk, vagy — ameny-5 nyiben az anyag nem kristályos — a pl. éteres vagy benzolos oldatnak vizes hidrogénkarbonát oldattal, lehetőleg alacsony hőmérsékleten végzett rövid mosásával tisztíthatjuk. 10 A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott 6-aminopenicillánsavat ismert eljárások szerint kapjuk a penieillin-G hasítása útján, amelyet vagy fermentatív úton, vagy kémiai úton (67/13 809 Ijszámú holland sza-15 badalmi leírás) végzünk. Az V általános képletű karbonsavakat a XII általános képletű aminosavakból állítjuk elő, ezeket a XIII általános képletű vegyületekkel reagáltatva — ahol a vegyületekben A, B, W és C* a meg-20 adott jelentésű. — Ha a XIII általános képletű vegyületekben W halogénatomot jelent, úgy ezeket a vegyületeket a következő szabadalmi leírások, ill. bejelentésekben foglalt eljárások szerint állítjuk elő: NSZK szab. bej. P 25 1793287.5; 1259 871 Ijszámú NSZK szab. leírás; 3 275 618 és 3 337 621 USA szab. leírások és 12 921/64 sz. japán szab. bejelentés. Ezenkívül a XIII általános képletű vegyületek egy részét, amelyekben W halogénatomot jelent, előállít-30 juk a megfelelő amidokból olymódon, hogy metil-litiummal az amid-nitrogénre fématomot viszünk be és utána foszgénnel reagáltatjuk. Azokat a XIII általános képletű vegyülete-35 ket, ahol W halogénatomot és A a c) képletű csoportot jelenti — ahol <t> jelentése a fenti, — a példákban részletesen leírt módon — a XIV általános képletű ciklikus karbamid-származékokból — ahol Q jelentése a c) általános kép-40 létű csoportban megadottal azonos — és foszgénből állítjuk elő. A VI, VII és IX általános képletű reagenseket — ahol R9—11 és W jelentése a fenti — az irodalomból ismert eljárások szerint készít-45 jük (J. med. Chem. 9, 980 (1966); Ber. 96, 2681 (1963); Tetrahedron 17, 114 ,[1962]). A VIII általános képletű reagenseket — ahol R9 és W jelentése a fenti — N,N'-dimetiletilén-diaminból készítjük, azt átalakítjuk N,N'-bisz-tri-50 metilszilil-vegyületté, amelyet foszgénnel reagáltatva kapjuk a ciklikus karbamid-származékokat, amelyet még foszgénnel reagáltatunk az előbbiek szerint. A találmány szerinti penicillin-származéko-55 kat előállíthatjuk az V általános képletű karbonsavakból — ahol A és B jelentése a fenti — és 6-aminopenicillánsavból, illetve a szililezett 6-aminopenicillánsavakból (lásd a III és IV általános képletű vegyületeket — ahol a 60 szubsztituensek jelentése a fenti —) is, a peptid-kémiában általános ismert módszerek szerint (E. Schroder, K. Lübke: The Peptids, Methods of Peptide Synthesis, Vol. I. 76—128 old.), ez az eljárásmód azonban kevésbbé elő-65 nyös az előbbieknél. 4