162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
9 162043 10 Annál a kísérletnél, ahol a találmány szerinti penicillin-származékokat az V általános képletű savakból — ahol A és B jelentése a fenti — a szokásos, módon tionilkloriddal előállított savkloridokon keresztül 6-aminopenicillánsawal reagáltatva kívánjuk előállítani, több penicillin-származékból álló keverékhez jutunk, amelyben az előállítani kívánt és más egyértelmű úton (ampicillinből és az ehhez tartozó A—CO-^Cl képletű savkloridból, lásd V általános képletet) kapott penicillin-származék vagy egyáltalán nincsen jelen, vagy csak igen kis mennyiségben van jelen. E tény az „in vitro"baktérium-spektrumok és a vékonyrétegkromatogrammok összehasonlításából adódott. Egy kísérlet során, melynek célja a találmány szerinti penicillin-származékok szokásos előállítása volt, nevezetesen savakból klórhangyasavetilészterrel előállítani a kevert anhidrideket és ezeket reagáltatni aminopenicillánsavval, csupán 20%-os termeléssel lehetett etoxikarbonil-penicillint izolálni. Az új penicillin-származékok kemoterápiás hatékonyságát in vivo és in vitro vizsgáltuk. A következő í. Táblázatban összefoglaltuk az in vitro gátlási értékeket (MGK = minimális gátlási koncentráció) E/ml táptalajban adjuk meg. A meghatározást folyékony közegekben végeztük, cső-sorozathígításikísérletek segítségével amikoris a leolvasást 24 órás 37 °C-os inkubálás után eszközöltük. Az MGK értékét megadja a hígítási sorozatban a zavarosodásmentes csövecske. Tenyésztési közegként az alábbi összetételű tápközeget alkalmaztuk: Lab Lemco (OXOID) 10 g Pepton (DIFCO) 10 g NaCl 3 g D( + ) Dextróz (MERCK) 10 g Puffer pH 7,4 1000 ml A találmány szerinti vegyületek hatás-spektruma magában foglalja a hatékonyságot mind a Gram-negatív, mind a Gram-pozitív baktériumokkal szemben. A találmány szerinti penicillin-származékok előnye abban keresendő, hogy hatékonyak mind in vitro (1. Táblázat), mind állatkísérletekben az ampicillin-rezisztens Proteus-baktériumokkal és a penicillin- és karbenicillin-rezisztens Klebsiella-baktériumokkal szemben is. Egyúttal hatást gyakorolnak in vitro és in vivo a penicillin-rezisztens Pseudomonas-féleségekre is. A baktériumok elpusztításához szükséges koncentrációkat a szérumban parenterális adagolás után érjük el. Az általános kiváló hatást elérjük mind egyszeri, mind többszöri adagolással. Az új penicillin-származékok reszorpciója igen gyorsan történik a szubkután adagolás után és a csúcsértékeket már 10 percen belül elérjük. A kiválasztás gyakran ugyanolyan gyorsan történik. A találmány szerinti penicillin-származékok savval szemben ellenállók. A pH = 1 értéknél egy óránál hosszabb ideig mikrobiológiailag aktívak maradnak, amit egészen világosan mutat az az extrém nagy dózis, mit ilyen esetben komplokáció-mentesen adagolhatunk 5 intravénásán a farok-vénába. A találmány szerinti eljárással kapott penicillin-származékokat önmagukban vagy valamely farmakológiai szempontból alkalmas hordozóanyaggal kombinálva, és a gyógyszer-10 iparban szokásos módon kikészítve adagolhatjuk. Orális adagolás történhet tabletták alakjában, amelyek pl. tartalmazhatnak még keményítőt, tejcukrot, meghatározott típusú agyagokat stb., vagy kapszulák, cseppek vagy gra-15 nulátumok alakjában, önmagukban vagy azonos, vagy ekvivalens mennyiségű adalék-anyagokkal együtt. Az orális adagolás a fentieken kívül történhet még levek , vagy szuszpenziók alakjában, amelyek e célból a szokásos ízesítő-20 anyagokat vagy színezékeket tartalmazhatják. A találmány szerinti eljárással készített penicillin-származékokat adagolhatjuk parenterális úton is, pl. intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán, esetleg állandó-csepp-infú-25 zió alakjában. A parenterális adagolás legcélszerűbben steril oldatok formájában történik, amelyek még tartalmazhatnak egyéb alkotórészeket, pl. nátriumkloridot vagy glükózt, az oldat izotóniássá tétele céljából. Az ilyen olda-30 tok elkészítéséhez e penicillin-származékokat célszerűen száraz-ampullák alakjában alkalmazzuk. Az orális és parenterális adagolásnál a célszerű dózis 25 000—1 000 000 E/kg testsúly/ /nap. Ezt a mennyiséget beadhatjuk egyszerre 35 vagy állandó-csepp-infúzió alakjában, vagy elosztva több dózisra. A találmány szerinti eljárással készített, penicillin-származékokat a lokális kezelés céljára kenőcsök vagy hintőporok alakjában készítik és alkalmazzák. 40 A következő példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak, anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. A '/J-laktám-tartalmat jodometrikusan hatá-45 roztuk meg. Az összes, a példákban szereplő penicillin-származék a szerkezetének megfelelő IR-spektrumot adta. Az NMR-spektrumok felvételét CD3 -OD-oldatban végeztük, a példákban megadott NMR-jelek megegyeznék az egyes 50 származékok szerkezetével; a jelek helyzetét T-értékekben adtuk meg. A meghatározott baktériumokkal szemben megadott számszierű (E/ml) hatékonyság a minimális gátlási koncentrációval azonos, amelyet 55 24 órás tenyésztés után a cső-sorozat-hígítási vizsgálat segítségével határoztunk meg. A „hatékonyság az állatkísérletben" adatnál az „A" azt jelenti, hogy a szóbanforgó penicil-60 lin-származék, az egéren szubkután alkalmazva, hatékonyabb a Proteus vulgaris 1017-tel szembe^ mint az ampicillin, „B" pedig azt jelenti, hogy a Klebsiella aerobacter 63-mal szemben hatékonyabb, mint az ampicillin és a 65 karbenicillin. o
