162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

27 162043 28 Ezt a penicillin-származékot a 7. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 7,2 s.r. D,L-«r(3--benzoil-3-allilureido)-2,6-diklórfenilecetsavat 4,05 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal és 3,86 s.r. 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk. Termelés: 46%. ß-laktam-tartalom: 83%. Számított: C: 49,5 H: 4,3 Cl: 10,8 N: 8,6 S: 4,9 Talált: C: 49,9 H: 5,1 Cl: 11,3 N: 8,2 S: 4,4 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,4— 2,9 (8 H), 3,4 (1 H), 3,8—4,4 (1 H), 4,4—4,6 (2 H), 4,8—5,2 (2 H), 5,5—5,8 (2 H), 5,85 (1 H) és 8,5 ppm (6 H). 13. példa: D,L-!cí-(3-acetil-3-allilureido)-2-tienil-metilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot a 7. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 5,0 s.r. D,L-te-(3-acetil-3-allilureido)-2-tienilecetsavat 3,6 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal és 3,9 s.r. 6-aminopenicillánsawal reagáltatjuk. Termelés: 53%. jö-laktám-tartálom: 72%. Számított: C: 46,2 H: 4,9 N: 10,8 S: 12,3 Talált: C: 46,6 H: 5,3 N: 10,4 S: 12,3 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,5—3,2 (3 H), 3,8—4,4 (1 H), 4,2 (1 H), 4,5 (2 H), 4,6— 5,0 (2 H), 5,5—5,7 (2 H), 5,8 (1 H), 7,7 (3 H) és 8,4 ppm (6 H). 14. példa: D,LHa^(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-4--metoxi-benzilpenicillin-nátrium: 3,04 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloridot 0 °C-on feloldjuk 20 térf.r. száraz diklórmetánban és hozzáadjuk 4,8 s.r. D,L-w-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-4-metoxifenilecetsav 10 térf.r. diklórmetános oldatát. Ezután 30 perc leforgása alatt 0 °C-on és a levegőnedvesség kizárása mellett hozzácsepegtetjük 2,24 térf.r. trietilamin 10 térf.r. diklórmetános oldatát. Még 20 percig keverjük +5 °C-on, leszűrjük az oldhatatlan részt anélkül, hogy az oldat 5 °C fölé melegedne, majd lehűtjük —20 °C-ra. Ezután hozzáadjuk az 1. példában leírtak szerint előállított, ugyancsak —20 °C-ra hűtött 5,0 s.r. 6-amino-penicillánsav és 3,5 térf.r. trietilamin 20 térf.r. diklórmetános oldatát. 30 percig keverjük 0 °C-on, majd még 30 percig szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 150 térf.r. jeges vízbe öntjük és a pH-értéket 2 n nátriumhihdroxid oldattal 6,5-re állítjuk be. A szerves fázis elválasztása és 150 térf.r. ecetészter-éter 1 :1 arányú elegyének hozzáadása után a további feldolgozást az 1. példa szerint végezzük, majd izoláljuk a penicillin-származék nátriumsóját. Termelés: 54%. 5 ß-laktam-tartalom: 75%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,6 (2 H), 3,1 (2 H), 4,3—4,9 (3 H), 5,8 (1 H), 6,2 (6 H), 6,85 (3 H) és 8,5 ppm (6 H). 0 Hatékonyság állatkísérletben: B. 15. példa: 15 D,L-ia-(3-dimetilaminokarbonil-3-metilureido)-4--metoxi-benzilpenicillin-nátrium: Ezt "a penicillin-származékot a 14. példa szerint állítjukelőoly módon, hogy 6,0 s.r. D,L-20 ^a-(3-dimetilaminokarbonil-3-metilureido)-4-me1>oxifenilecetsavat 3,8 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal és 6,2. s.r. 6-amino-penicillánsawal reagáltatjuk. Termelés: 23%. 25 !/?-laktár-tartalom: 59%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,65 (2 H), 3,1 (2 H), 4,4—4,8 (3 H), 5,65 <1 H), 6,2 (3H), 6,9 (3 H), 7,05 (6 H) és 8,4 ppm (6 H). 30 16. példa: D,L-Ja^(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-2--tienilmetilpenicillin-nátrium: 35 Ezt a penicillin-származékot a 14. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 4,5 s.r. D,L-tó-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-tienilecetsavat 3,2 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal 40 és 5,2 s.r. 6-amino-penicillánsawal reagáltatjuk. Termelés: 62%. y?-laktám-tartalom: 84%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,5—3,2 45 (3 H), 4,2 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (3 H), 6,8 (3 H) és 8,4 ppm (6 H). Hatékonyság állatkísérletben: A.; 17. példa: 50 D,L-|a-(3-benzoil-3-allilureido)-2-tiienilmetilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot a 14. példa sze-55 rint állítjuk elő oly módon, hogy 6,0 s.r. D,L-iot-(3-benzoil-3-allilureido)-2-tienüecetsavat 3,4 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal és 5,5 s.r. 6-amino-penicillánsawal reagáltatjuk. Termelés: 45%. 60 '/Maktám-tartalom: 77%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,5 (5 H), 2,5—3,1 (3 H), 3,7—4,4 (2 H), 4,5 (2 H), 4,7—5,2 (2 H), 5,5—5,9 (3 H) és 8,4 ppm (6 H). 65 Hatékonyság állatkísérletben: B. 14