162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

29 162043 3D 18. példa: D,L-a-(3-[2-furoil]-3-metilureido)-2-tienilmetil-penicillinnátrium: Ezt a penicillin-származékot a 14. peShi szerint állítjuk elő oly módon, hogy 11,6 s.r. D,L--ff-(3-[2-furoil]-3-metilureido)-2-tienilecetsavat 6,5 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal és 8,2 s.r. 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk. Termelés: 39%. ^-laktam-tartalom: 88%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,2 (1 H), 2,5—3,1 (4 H), 3,35 (1 H), 4,1 (1 H), 4,45 (2 H), 5,8 (1 H), 6,5 (3 H) és 8,4 ppm (6 H). Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 19. példa: D,L-ia-(3-dimetilaminokarbonil-3-metilureJ4do)-2--tienilmetilpenicillin-nátrium: 3,9 s.r. tetrametil-formamidinium-klorid 30 térf.r. száraz acetonos szuszpenziójához —20 °C-on 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk D,L-ícr-(3--dimetilaminokarbonil-3-metilureido)-2-tienilecetsav 10 térf.r. acetonos oldatát, majd 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 2,1 térf.r. trietilamin 5 térf.r. acetonos oldatát. Ezután egy órát keverjük —20 °C-on és leszivatjuk az oldhatatlan részt úgy, hogy az oldat hőmérséklete ne emelkedjék — 10 °C fölé. Az oldatot azután megint —20 °C-ra hűtjük és egyesítjük 3,9 s.r. 6-amino-penicillánsav 50 ml 60%-os vizes tetrahidrofurános, —5 °C-ra hűtött és erélyesen kevert oldatával (oldás akkor következik be, ha elegendő 2 n nátriumhidroxid oldatot adagoltunk a pH-érték 8,2-re állításához). Ezután a reakcióelegyhez 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk és beállítjuk a pH-tartományt 7,5—8,0-ra. 15 perc múlva szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni a hőmérsékletet és még addig keverjük, míg a pH-érték már tovább nem változik. A reakcióelegy további feldolgozását és a penicillin-származék izolálását a 9. példa szerint végezzük. Termelés: 43i%. '/Maktám-tartalom: 54%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,5— 3,2 (3 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 7,05 (6 H) és 8,4 ppm (6 H). 20. példa: D-ia-(3-7-klórbutiril-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátrium: 5,1 s.r. Dia-(3-y-klórbutiril-3-metilureido)-fenilecetsavat és 3,0 s.r, tetrametil-klórformamidinium-kloridot a 18. példa szerint reagáltatjuk diklórmetánban. A keletkező oldatot egyesítjük 6,5 s.r. N-trimetilszilil-6-amino-penicillánsav-trimetilszililészter 33 térf.r. száraz diklórmetános oldatával 0 °C-on. Ezután hozzáadunk 1,3 s.r. piridin t és a levegő nedvességének kizárása közben egy órát keverjük 0 °C-on, majd 2,5 5 órát szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket ezután 120 térf.r. jeges vízbe öntjük, beállítjuk a pH-értéket 7—8-ra és a diklórmetánt vákuumban elpárologtatjuk. A vizes fázist 50 térf.r. éterrel kirázzuk, amelyet azután kiön-10 tünk, míg a vizes' fázis szilárd alkotórészeit szűréssel eltávolítjuk. Ezután rárétegezzük éter és ecetészter 1 :1 arányú elegyének 200 térf.részét, lehűtjük 0 °C-ra és erélyes keverés közben 2 n sósav segítségével a pH-t 2-re állítjuk 15 be. A leválasztott szervesoldatot kétszer mossuk esetenként 50 térf.r. vízzel, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a penicillinszármazék nátriumsóját leválasztjuk 2-etilhexánsavas-nátrium 1 mólos metanoltartalmú 20 éteres oldat 15 ml-ének hozzáadásával. Az egész reakciókeveréket 0 °C-on csaknem szárazra pároljuk, gyorsan feloldjuk a lehető legkevesebb metanolban és fölös mennyiségű éter hozzáadásával leválasztjuk a nem-kristályos szilárd ter-25 méket. Termelés: 29%. /?-laktám-tartalom: 49%,. Az NMR-jelek helyzete megegyezik a 2. pél-30 dában megadottakkal. A nyerstermék még tartalmaz D-,a-(3-y-klórbutiril-3-metilureido)-fenilecetsavat, amelyet a vizes penicillinsóoldat 5,5—6,5 pH-értéken végzett frakcionált extrakciójávai eltávolíthatunk. 21. példa: D-a-(3-acetil-3-metilureido)-benzilpenicillin-40 -nátrium 3,4 s.r. DJa-(3-acetil-3-metilureido)-fenilecetsavat feloldunk 40 térf.r. acetonban, az oldatot lehűtjük —40 °C-ra és hozzáadjuk 1,9 s.r. tetrads metil-klórformamidinium-klorid 40 térf.r. diklórmetános oldatát, és a keveréket —60 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 1,2 s.r. kollodint és kevés diklórmetánt. A keveréket 3 percig keverjük —40 °C-on és 5 perc leforgása alatt 50 több részletben hozzáadjuk 2,4 s.r. 6-aminopenicillánsav 40 térf.r. 80%-os vizes acetonos, —5 °C-ra lehűtött és 2,5-ös pH-értékre beállított szuszpenziójához, illetve oldatához, állandó keverés közben. A keverék pH-értékét meg-55 felelő mennyiségű 2n nátriumhidróxid-oldat hozzáadásával 2,5-ön tartjuk. —5 °C-on még egy órát keverjük és ekkor már nem szükséges további nátriumhidroxid-oldat adagolása a pH-érték 2,5-ön tartására. A keveréket ezután 7,0 60 pH-ra állítjuk, az acetont rotációs elpárologtató segítségével teljesen elpárologtatjuk, a visszamaradó vizes oldatra etilacetátot rétegzünk, néhány jégdarabkát adunk hozzá és keverés és további hűtés közben sósavval 1,5—2,5 pH-ra 65 savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, víz-15