162011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-metil- és l5-etil-prosztaglandin-F-származékok előállítására

ili9 kloriddal telítjük, majd etilaoetáttal exitrahá!juk. Az etilacieitátas knjvonatot telített, vizes nátriumklorid-oldatital mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, imajd csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként ©40 mg mennyiségben kapjuk a 15-metil-PGFiia és 15nmetilnI&(R)-PGFt

a elegyét; a termék infravörös abszorpcióis színképe 3280, 2600 és 17:10 om"1

értékeknél muitat sávokat. A li5^meitnl^PGF|(

a és li5Hmetil-(li5(R)-PGF1a fenti módon kapott elegyét 50 ml dietiléterben oldjuk és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután diazometán diietiléterrel készített oldatának feleslegét adjuk az oldathoz és az elegyet 5 peréig 0 °C, imaijd további 5 percig 25 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot nitrogén-gázáraimban ibepároljuk és a maradékot 550 g semleges szilikagélen kromatográfiaijuk. „Skellysolve B" és 73% etilaioetát elegyével eluálunk. Az elaiátum frakciók bepárlása útján — a megadott soiuieradben — 1(27 mg ;li5-metil-15(.R)-PGFiaHmetilésztért, 150 mg ilö-metil-45(iR)-PGFicHmetiíllészter és 16-mietil-PGFiia-metilészter elegyet ivégül 228 mg lÖHmetil-PGFta-imetilésztert kapunk. Ez utóbbi állás közben kikristályosodik; a kristályos termék 72—75 °C-on olvad; tömegspektruma molekuláris ioncsúcsokat mutat 366, 348, 317, 313 és 294 értékeknél. 228 mg ili5^metÍl-PGF|-metilésziteirt 6,8 ml metanol és 2,2 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz mtrogén-légkörben 0,9 ml 45%-os vizes káliumhidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot 25 °C hőmérsékletien ,2 óra hosszat keverjük, majd többszörös térfogatú vízbe öntjük. A vizes elegyet etifaioetáttal extraháljuk, azután 3 n sósavval megisayanyítjuk, nátriiumkloriiddal telítjük, majd újból extraháljiuk etilacetáttal. Ez utóbbi etüacetátos kivonatolt előbb vízzel, majd telített, vizes nátnuirnkloriid-oldattal mossuk, vízmentes nátriiumszulfáttal száirítjuk és csökkentett nyomáson ibepánoljuk. A kapott kristályos maradékot etilaoetát és „Skellysolve B' elegyéből áttoristályosíitjuk; az így kapott 15--metil-PGFiű 81—I8|3 °C-pn olvad; infravörös abszorpciós színképe 3410, 33100, 2650, 1705, 1805, 1290, 1275; 1255, ,12120, 1195, 1126, 1075, 980 és 915 am

-1 értékeknél muteit sávokat; a magmágmeses rezonanciaHSzínkép '(dimetilformamidban) csúcsértékei: 5,5 és 4,4—3,6 (multiplet) Ö; tömegpekitriumában molekuláris ion-iosiúicisértékek: 643, 587 és 568. A fent leírt eljárással dolgozva, a lö^metil-15i(iR)-PGF1

,anmetilésztert elszappanoaítjuk és így lSHmetil-ilSiíRJ-PGFta terméket kapunk, amelynek infravörös abszorpciós színképe 338 0, 2650, 1710, 1460, 1410, 1375, 1275—1200, 1125, 1075, 1040 és 975 cm-1

értékeknél mutat sávokat; a magírnágneses rezonancia-színkép (diimetilfonmamidban) csúiCBérték,ei: 5,50 és 4,40—^,60 (multiplet) Ö; a tamegspelkitiruin molekuláris ionicsúcsértékei: 352, 334, 3,16 és 263. 12011 20 16. példa: 15-imetil-,PGF1

/3 és liSHmetiHöíRJ-PGF!/? előállítása 5 910 mg 15-oxo-,PGFi^ntrisizH(trirnietilszilil)^származékot 25 iml dietiléterben oldunk és éhhez az oldathoz 25 °C hőmérsékleten,- keverés közben hozzácsepegtetünk 0,67 ml 3 mólos diietiltó éteres metilmagnezAumbaromidHoldatot. Az elegyet 25 °C hőmérsékletein további 30 percig keverjük, majd további 0,3 ml 3 mólos dietiléteres metálmagnéziumlbromid-ioldaitot adunk hozzá és a keverésit további 15 percig folytat-15 juk. A kapott reakicáóelegyet azután jég .és 75 ml telített, vizes ammioniumklorid-oldait elegyére öntjük. Néhány perces keverés lután az elegyet dietiléteirel többször extraháljiuk. A dietiléteires kiivohaitokat egyesítjük, telített, vizes 20 nátrifumkloód-<>ldátt)al mossuk, majd vízmentes inátriumszulfáttal szárítjuk. A dietólétert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, maradékként színtelen viszkózus olajat kapunk. Ezt 30 ml etanolban oldjuk, az oldatot 20 ml 25 vízjel hígítjuk és az elegyet 25 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezuitán az etanolt csökkentett nyomásion elpárologtatjuk és a vizes •mararékot ugyanolyan térfogatú telített, vizes nátriíumkforidHoldattal hígítjuk. ;Az elegyet etil-30 acetáttal ismételten extraháljuk, az etilaoetátos kivonatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes .náitriumszulfáttal szánítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 700 mg kristályos ter-35 méket ikapunk, amely a 15-imetil-PGFi/? és 15--metil-li5!(iR)-PGF1

|yS elegye. Ezt az elegyet háiromszor átkrisitályosítjiuk nyomnyi metanolt tartalmazó etilacetátból; ily módon a 15-metil-PGFi/í vegyiületet kapjuk, amely 164—164,5 40 0

Cnon olvad; infravörös abszorpciós színképe 3250, 3160, 21700, ,1710, 1330, 1315, 1305, 1085, 1035 és 970 am"

1 értékeknél mutat sávokat; a rnagmágneses nezonancia-isipektiium '(dtaietilformamiidban) csúcsértéked: 5,53 (düblet), 5,10— 45 3,6 (multiplet) és 1,20 (szimguiLet) Ö; tömegspektrum: molekuláris ion-iasiúcsértékek 370, 352 és 334. A fent említett átkiriistályosítás anyalúgjából nyerjük ki a lö-metil-lÖCR^PGF!^ vegyületet. 17. példa: lSnmetil-PGFia és lSnmetil-4 5i(R)-PGF

2a 55 előállítása lA 15. példában leírt eljárással 500 mg 15--oxo-PGF2a-tri^H(taiiimetilszilil)-szárirna<zékot először a 16HmetilHPGF2

a és ,15-metil-d6i(R)-PGF2u 60 elegyéből álló termékké alakítunk, majd ezt ä megfelelő rnietüészterek eiegyévé alakítjuk át. 520 mg így kapott ímetilészter-elegyet 500 g semleges szüikagélm (Merck) kromatograif álunk, majd a 'megadott sorrendiben 2 liter ,20% etil-65 acetátot tartalmazó, 6 liter 40% etilacetátot 10