162011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-metil- és l5-etil-prosztaglandin-F-származékok előállítására
162011 ai 22 tartalmazó, végiül pedig 8 liter 60i% etilacetátot tartalmazó „Skellyisolve B" oldószerrel eluálunk, miközben a megfelelő ekiátmmokaL 500 ml-es frakcióikban fogjuk fel. Ezután az eluálást tovább folytatjuk 5 liter 70% etilacetátot 5 tartalmazó „Skellysolve B" oldószerrel, majd 6 Mer 100%-os atilacetáttal, és a megfelelő eluátuimokat 200 ml-es frakciókban fogjuk fel. A 29—35. eluáitum-frakciókait egyesítjük és bepároljuk'; maradékként 109 ing 15-imetil-l&(R)- 10 -PGFaa-metiliésztert kapunk. A 39—67. eluátum-frakciókat szintén egyesítjük és bepároljuk; ezekből 156 mg lS-mietil-PGF^a-imetilésztert kapunk maradékként. 15 A 15-mstil-PGF2GHmetilésztert a 15. példában leírt eljárással elszappainosítjuk; ily. módon a 15-metil-PGFaa terméket kapjuk, amelynek Lnfravör&s abszorpciós színképe 3260, 2600, 1710, 11305, 1235, 1040 és 970 om_1 értékekinél mutat 20 sávokat; a imagmágineses rezomanida-spektiruim (deuterorkJoroforimfean) csúcsértékei: 5,82, 5,65— 5.15 (multiplet) és 4,i2—3,8 d; a tämegspektruim molekuláris ion-csúcsértékei: 350, 332 és 314. 25 A 15-maeitil-16(R)nPGF2a-imietilésztert ugyancsak a ,15. példában leírt eljárással elszappano-Bítjiuk és így a 15-metil-il5i(iR)^PGF2 a terméket kapjuk, amelynek 'infravörös abszorpciós szín- 30 képe 3250, 3800, 17il|0, !1I2I35, 1040 és 970 cm"1 értékeknél mutat sávokat; a magmiágineses rezonanoiaHsaínkép (dieuitero-kloroformbani) csúcsértékei: 6,15 (szimgulet), 4,20—3,8 (multiplet) és 0,90 (teiplet). 35 18. példa: lö-metil-PGF^ és 15-meitilHlö(R)-PGF2^ előállítása 19. példa: 40 15-imetil-PGFaa és 15^metiW5(R)-PGF3 a előállítása A löJoxo-JPGFga Msz-i('trtaettlsiziHl)-származékát a 16. példában leírt eljárással ímetilmagnéziumibromididal reagáltatjuk, majd a kapott reakcióteranéket thidnolizáljiuk; itanmékként a 15--metil-PGF3 a és li5-metílnli5i(R)HPGF3a elegyét kapjuk. Ezt az elegyet ugyancsak a 1,5. példáiban leint módon a megfelelő metüészterek elegyévé alakítjuk, majd ezeket kiromatográfiával szétválasztjuk és elszappanosátjuik a 15. példa szerlkiti mádon. Ily módon 115-metil-PGFsa és 15-metil-l!5i(R)-PGiF3a termékeket kapunk. Eljárhatunk a fienítiek során oly módon' is, hogy a szabad savak elegyét válasiztjuk szét a 16. példában leírt eljárással. 20. példa: lSHmetil-PGF^ és IS-jnetiMSp^FGFs^ {előállítása A lß-oxo-PGFa/i 'trisz-'(.triimeitilszilil) j származékát a 15. példáiban leírt eljárással metilmagnéziumbromiddal .reagáltatjuk, majd a kapott reakai'óterméket faidirolizáljuk; itenmékkénit a 15--metil-PGF3iyíí és 16Hmetil-ll5(R)^PGF3/? elegyét kapjuk. Ezt az elegyet .ugyancsak a 15. példában leírt módon a megfelelő metilészterek elegyévé alakítjuk, majd ezeket kromatográfiával szétválasztjuk és eliszappanosítjuk a 15. példa •szerinti módon. Ily .módon llß-imetil-PGFa/? és 15-ime(tiHli5(R)-PGF3(/5 tenmékeket kapunk. Eljárhatunk a fentiek során oly módon is, hogy a szalbad savak elegyét választjuk szét a 16. példában leírt eljárással. 21. példa: 5,1 g 15^xonPGF2|^H: isz-t('tilimetilszilil)-szár(mazékot a 16. példában leírt eljiáriással összesen 8 ml 3 mólos (üatiléteres metdlmaginéziuimlbro- 45 mid-oldattal reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk; ily módon 4,37 g meninyiségben kapjuk a .15-imietil-PGF2jS és 15-metil-16(R)-PGF^ff elegyét sötét olajszerű termék alakjában. Ezt az olajszerű terméket metanol 50 és etilacetát elegyéből kristályosítjuk, majd újból, ugyanebből az oldószerelegyből áitkristályosítjuk; az így kapott tiszta lÖHrneitil-PGFo/? 134—134,6 °C-on olvad; infravörös abszorpciós színképe 3250, 3180, 2720, 1710, 1345, 1305, 1235, 55 1085, 1050, OT0 és 9.20 cm-1 értékeknél mutat sávokat; magmiágneses rezananöiaHSZÍnképének <dimetilszul(foxidlban) a csúcsértékei: 5,46 (düblet), 5,0—4,0 és 3,8 (multiplet) d; itömegspektrumának molekuláris ionHcsucsértékei: &6S, 350, 60 332, 314, 297, 278 és 205. A fent említett kristályosítás és átaistályosítás anyalúgjailbol kapjuk a lö-imetil-16(R)-PGF2J/Ő vegyületet. 65 Dilhaidro-jl5-(metil-PGiFi.a és diilhidro-15^metU-15i(R)-PGFna előállítása A dálhdidro-(15-oxoHPGFi'a itmszH(teiimietilszilil)-szánmazékát a 16. példában leírt eljárással metilmagneziiumibroimid'dal reagáltatjuk, majd a kapott reakciótarméket hidrolizáljuk; termékkénit a diWdro-il5-4rnietil-PGFi.a és diihidró-15--jmetu-lSiíRJ-PGFja elegyét kapjuk. Ezt az elegyet ugyancsak a 15. példában leírt módon a megfelelő ímetilésztenek elegyévé alakítjuk, majd ezeket kromatográfiaival szétválasztjuk és elszappanosthj.uk a 16. példa, szerinti módon. Ily módon a ddhitíro-il5-imetil-<PGFia és dihidro-15--metíl-15(R)-<PGFia itermékéket kapjuk. Eljárhatunk a fentiek során oly módon is, hogy a szalbad savak elegyét választjuk szét a 16. .példában leírt eljiáriással. 22. példa: Dihidro-ilS-imeitilHPGFi^ és diihidro-ilö-ímetil-ISCRJ-PGFu/J előállítása 11
