162011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-metil- és l5-etil-prosztaglandin-F-származékok előállítására

13 162011 14 ként alkalmazott savnak a reakció szempotnitjából közömbös — előnyösein a imásik reaktáms oldására alkalmazott oldószermel .egyező, c's ereileg ettől 'eltérő — oldószernél illetve hígítászfirrel késiZíitett oldatával eliegyítjük. Az észtenezési •reakció befejeződése után az oldiósizerit elpárologtatjuk és a maradékként kapott észtert a szokásos módszerekkel, előnyösen tonomatográfiai úton tisztítjuk. Előnyös, ha a savnak a diazo-iszénhidrogénnel <való íreagáltatását csupán a kívánt észtenezési reakció lefolytatására szükséges ideig, előnyösen 1—10 percig folytatjuk, hogy elkerüljük a molekulában esqtleg fellépő nem-kívánatos mellékneakciókat, vö. pl. Organic Reactions, Jdhin Wiley & Sons, Inc., New Yorlk, N. Y., 8. köt. 389^394. old. (1954). Az említett FGF-Aípuisú vegyületek karboxilcsaportjának ésiztenezéséne oly eljárást is alkalmazhatunk, amely szerint a szabad savat ezüsttsóvá alakítjuk iát, majd ezt a sót a kívánt alkilcsoportot tartalmazó alkiiijodiiddal reagálta tjuk. Az (ilyen célra alkalmas jodidok példáiként a metiljodid, etiljjodid, buitiljodid, izoihutiljodiid, tercjbutiljadid és hasonlók emlátihetők. Az ezüstsókat a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy a savait hideg, híg, vizes ammániumhidroxidnoidatban oldjuk, az ammónia feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd ezülstnitrát sztöaráametrikus menynyiségű oldaitát adjuk az oldathoz. A i(VIII)—(XViHI) általános képletnek megfelelő új savak (tehát az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó fenti kiépletű vegyületek) oly módon alakíthatók át gyógyszerészseiti szempontból elfogadható sókká, hogy a savat a megfelelő szeirvietlen vagy szerves bázis e célra szükséges mennyiségével semlegesítjük. (Bázisként erre a célra a fentebb felsorolt kationokat tartalmazó szervetlen bázisok, .ill', aminők alkalmazhatók. Az említett átalakítás a szakmában jól ismert módszerek bármelyike szerint történlhet; a szervetlen sók, tehát fémsók vagy ammónáiumsók, továbbá az aimfaokfcal képezett savaddíciás sók és a kvaterner ammóniiuimsók előállítására alkalmas ismert módszerek alkalmazhatók erre a célra is. Az adott esetben alkalmazandó módszent az előállítandó só oldhatósági viszonyainak figyelembevételével választjuk meg. Szervetlen sók előállítása esetén általában oly módon járunk el, hogy a savat az előállítandó szervetlen sónak megfelelő hidroxid, karbonát vagy hidrogénfcainbonát satöűMometrákus mennyáségét tartalmazó vízben oldjuk. A prosztánsav^származékok nátráumsóiinak előállítása esetén pl. nátriumhidroxid, náMumikarbonát vagy nátriunihidrogénkaribonát vizes oldatát alkalmazzuk erre a célra. A képződött szervetlen só szilárd alakban való elkülönítése a víz elpárologtaitása vagy valamely kevésbé poláros, vízzel elegyedő oldószernek a vizes oldathoz való adása — pl. rövidszénliánoú aUkanolpk vagy ravidszénllánoú alkattanok alkalmasak erre a célra — útján történhet. Az amiinsók előállítása céljiából a savat valamely erne alkalmas, mérsékelt vagy kis polairití'sú oldószerben oldjuk. Mérsékelt -polairiitású oldószerek példáiként az etanol, aceton vagy 5 etilacetát, kis polaritású oldászenek példáiként pedig a dietiléter vagy a (benzol említhetők. Az így kapott oldathoz azután a kívánt kationnak megfelelő amin legalább sztöichiometrikus mennyiségét adjuk. Ha a képződött só nem vá-10 liik ki közvetlenül, .akkor rendszerint elegendő ha valamely kis polaritású, a reakaíóköaeggel elegyedő oldászent adunk a reakoióelegyhez a só szilárd alakban való lecsapása céljából, vagy pedig bepándljuk a realkcióelegyet. Ha az alkalis mázott amlin viszonylag illékony, akikor az amin esetleges feleslegét bepárlás útján könnyen eltávolíthatjuk. Kevésbé illékony laminok esetében előnyösebb az amiint isztöchiametrikus <menynyiségben alkalmazni. 20 Az oly sókat, amelyek fcvaberneír ammóniumkationt itantalmiaznak, oly módon állítjuk elő, hogy a savat a megfelelő kviaterner aimimóniumhidroxid sztöchliometiriikuis mennyiségével éle-25 gyítjük vizes oldatban, majd a vizet elpárologtatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módijait közelebbről az alábbi példák szemléltetik és magyarázzák. 30 A példákban említett lintfravörös abszorpciós színképeket Perkin—Elmer „Model 421" infravörös spektrofotométerrel vettük fel. A folyékony, ill. olajszerű termékeiket hígítaitlan (tiszta) 35 minták alakjában alkalmaztuk; a szilárd termékek vizsgálata ásványolajban (nujólban) történt. A magmágnieses rezmanciaHspektrumokat „Varian A—60" spektrométerrel vettük fel, tet-40 rametilszilánt alkalmaztunk vonatkoztatási anyagként; az alkalmazott oldószert esetenként megadtuk a példákban. A tömegispekitrumok felvétele „Atlas CH—4" töanegspektrométeirrel, TO—4 forrással történt 45 (ionizáló feszültség 70 eV). Az egyes vegyületek neve előtt a „lö-oxo'* megjelölés (pl. IÖHOXOHPGFKZ) az olyan prosztaiglandinTanalógokra utal, amelyekiben a 15-helyzetben .álló —C— csoport —C— csoporttá lett 50 /\ || H OH O átalakítva. 55 1. példa: 15-OXO-PGFK* előállítása 600 mg PGF4

a 30 ml dioxánnal készített olda-60 tálhoz 463 mg i2,3-.ddlklór-!5,i6-<dicianonl,4-banzokinont adunk. Az elegyet öfl °C hőmérsékleten, nitnogén-légköirben 24 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük |20 °C-ira és leszűrjük. A szűrőn maradit szilárd anyagot diklórmetánnal uitána-65 mossuk. A szűrletet a vele egyesített mosófolya-7