162011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-metil- és l5-etil-prosztaglandin-F-származékok előállítására
23 162011 (24 A dilháidűXHlS-öxo-PGFijáí "tr,isz-i(tniimetilsziliil)-száronazékát a Iß., példában leint, .eljárássá 1 metibnaginéziumbramiiddal reagáltatjuk, majd a kapott reakoiótarméket hidrolizáljuk; termékként a dMdronlß-metiiL-RGF!^ és dilhidro-16--jmetü-15(R)-FGFi^ elegyét kapjuk. Ezt az elegyet ugyancsak a 15. példában leírt imódon a megfelelő metílésizterek elegyévé alakítjuk, •majd ezeket toromatográfiával szétválasztjuk és elszappanosítjiuk a lő. példa szerinti módon. Ily módon a dihidro-il5-<metil-PGFii/i> és dihidro-15-metiM.f5i(R)^PGFtj^ termékeket kapjuk. Eljárhatunk a fentiek soman oly módon is, hogy a szalbad savaik elegyét .választjuk szét a 16. példában leírt eljárással. Ugyancsak a 15. példa szerinti eljárással a ISHOXO-PGFÍCI, lß-oxo-iPGFuß, li5-pxo^PGF2a, 15--oxo-PGF2 /S, 15^oxoiPGF ;! ct, lß-Joxo-PGFsß, dihidro-15-oxOnPGFta és diihidro-15-öxo-PGFi/? biszH(triLm(etilszilil)-szánmazékiárnaik metil-, etil-, tercbuitil- és 2-etilhexil-észtarét a megfelelő 15-nmetiil- és 15-<metAl-15;(R)-észterékké alakítjuk át. A 15-oxQ-PGFna, 116-oxo-iPGFti/J, ISiOXo~FGF2 a, I5-0X0-PGF2/S, 15-oxo-,PGF :í a 15-oxo-PGF3J/?, diibidro^lö-oxo-PGFtia és dilhidreHl5--oxo-PGFijS, valamint ezek metil-, etil-, terc.butiL és i2Hetillhexil-észtareiniak racém alakú trimetüszftlilHSzármazékaát i(a szabad savaik esetében a trisz-, az észterek esetében pedig a bisz-triimetilszilil-szánmazékokait) a megfelelő racém 15-metil-, illetve 15-<metil-15|(Il)-savakká illetve ^észtereikké alakítjtulk át, szintén a 15. példában leírt eljárással. Ugyancsak a 15. példa iszerinti eljárással a 15-Dxo-PGFiiu, löJoxo-PGF!^, lli5-oxo-PGF2 a, 15--0XO-PGF2/Í, li5H0xo-PGF3 a, Iß-oxo^PGF^, dihidro-(15^oxo-PGFtiá és dihidro-lß^oxo-PGFi/3 optikailag aktív és racém alakjataalk trisz-(trifenilszilil)- és trisz-!(:tribenzilsziilil)-iSzármazékaLt, valamint a megfelelő optikailag aktív, illetve racém metil-, etil-, tarc.ibutil- és 2-erhillhexil-észterek biszH(triifeniilszlliil)- és biszHfltrilbenzifeziilil)-származékait a megfelelő optikailag aktív, illetve racém 16-imetil-, illetve li5HmetiiM5!(R)-savakká, illetve -észterekké alakítjuk át. A 15. példában leírt eljárást követve, de az ott említett metilmagnéziumbromiid helyett atilmagneziumbromMot alkalmazva a 15-oxo-PGFKZ, IS-OXO-JPGF^, 15-oxo^GF2ia, 15-oxo-PGF2ß, Iß-oxo-PGFsa, IÖHOXO-^PGF^, diihidro-IS^OXO-IPGF!« és dihiidro-dÖHOxo-PGFj^ optikailag aktív és ralcóm alakjainak trisz-|(:trimetilsziilil)-, triszH((triferálszilil)- és teiszH(trilhenziilszrilil)iszármazékait, valamint a megfelelő optikailag aktív, illetve racém metil-, etil-, tere.íbutil-és 2Hetühexiil-ésizterek hlsz^trámetiilsziliil)-, bisz-(trifemlsziMl)- és ibiszH(itritoemzilszilil)^származékait a megfelelő optikailag aktív, illetve racém 15-,metil-, illetve 15Hmetil-15;(R)isaMakkiá, illetve -észterekké alakítjiuk át. 23. példa: 15-ro.etil-PGEi előállítása 9i5 mg iS-mieitiil-PGFii/? 40 iml acetonnal készített oldatát —10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0 °C hőmérsékletre előzetesen lehutött Jones-reagens (i21 g forómsavanlhiidod, 60 ml víz és 17 ml tömény kénsav elegye) 0,1 ml-jét adjuk élénk keverés közben az oldathoz. Az elegyet —10 °C hőmérsékleten 5 percig tovább keverjük; ekkor a reakcióelagy kis mintájának vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata (szilikagél-irétegen, ecetsav, metanol és kloroform 5:5: : 90 arányú elegyéyel) azt mutatja, hogy a reakció kb. 50%-tban ment végibe. Ekkor további 0,06' ml Joneisireagenst adunk keverés közben a még mindig hűtött reakcióelegyhez és —10 C hőmérsékleten további 5 percig keverjük. A hideg reakcióelegyhez ekkor 1 ml izopropilalkoholt adunk, majd 5 perc múlva diatamaíöld-<rétegen („Celite" szűrőanyag) keresztül leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot telített vizes nátriumkkxrid-oldat 5 miijével elegyítjük. Ezt az elegyet etilacetáttal ismételten extralháljuk, az etilacetátos kivonatokait egyesítjük, telített, vizes niátriuimkloridioldattal mossuk, vízmentes nátriumiszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A mairadékot 20 g semleges szilikagélen kromatográfiaijuk és 50% etilaoetátot tartalmazó „Skellysolve B" oldószerrel eluáluinik. Az eluátumok bapárlása útján 29 mg 15--metil-PGEt terméket kapuink, amelynek töm;egspektruima 3i50, i3|3i2, 317 és 261 értékeknél mutat molekuláris ión-csúcsokat. 24. példa: 35 li5-matil-PGE2 előállítása 300 mg J5-metil-PGF2^ 100 ml acetonnal készített oldatét —35 °C hőmérsékletre hűtjük, majd élénk keverés közben 0,2 ml Jones-ireagenst adunk hozzá és a keverést további 15 percig folytatjuk. Ekkor a reakcióeiegy mintájának vékonyréteg-kiroimatagráfiiai vizsgálata (szilikagél-rétiegein, eqetsav, metanol és klorofotím 5:5: 90) azt mutatja, hogy a reakció kb. 75%nban ment végbe. A reákciióelegyhez további 0,1 ml Jomes-aieagienst adunk és az elegyet —35 °C hőmérsékleten tovább keverjük, összesen 45 percig. Ekkor a hideg reakcióelegyhez 1 ml izopropilalkoholt adunk, majd 0 °C hőmérsékletre hagyjuk a reakicilóetegyet felmelegedni és „Celite" szűrőanyagon keresztül leszűrjük. A szűrletet osökkemtett nyomáson ibepároljuk és a mairadékot difciómmetáníban old-5 juk. Ezt az oldatot telített, vizes nátriumklonidoldattal mossuk, vízmentes nátriumiszulfáttal szárítjuk, majd csökkentlett nyomáson bepároljuk. A kapott maradék 50 mg-«s adagjait vékonyiréteg-kromatografálásiniak vetjük alá (semleges sziMkagél rétegen, amelymek mérete 20 X XI20 cm, vasitagsága ilOOO mikron); az előhívást az A—IX oldószer-trendsaerrel végezzük, kétszeri művelettel. Az A—IX oldászerrendszer az 65 etilaoetát : ecetsav : i2,i2,i4-tiimetilpenitán : víz — 12
