162005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás koronáriatágító hatással rendelkező kumarinszármazékok előállítására
162005 I. táblázat Emelkedés/süllyedés 3. oszlop vérnyomás Hgmm-iben 4. oszlop vérátáraimlás korpnáiriiaisziíiniuisz %-ten 5. oszlop 02 telítettség %nban 6. oszlop szíívfrefovencia ütés/perc 0 0 (+) <-) + -++ 10-dg' 20-ig 50-ig 100-ig 100 afelett 10-ig 20-ig 50-ig lOO^ig 100 'felett 10-ig 204g 30-ig 50-dig (50 felett 104g 20-ig 50-ig 80-ig 80 felett Az 1,. oszlopban a vegyületek alapvázát A, B, C és D betűvel jelöljük. Ezek jelentése a következő: A = i(XIV) képlet B<=i(XV) képlet C = <XVI) képlet D = i(XVII) képlet Az egyes kísérletekhez 4—ilO narkotizált kutyát alkalmazunk. A koronáriaánaimlás 'meghatározását a bejelentő által kifejlesztett standardninádszerrel végezzük el, melynek lényege a következő: Koronéiráaáraimiás vizsgálata nankotizált kutyán zárit mellkas mellett. 20—30 kg súlyú hím és nőstény bastard-kuityákat morfinnal (2 mg/kg s.c.) való előkezelés után etálfcaribaimád, unetán és diallilbarbitursav elegyével (ili20 :ill20 : 30 mg/lkg) narkotizálunk és a Dräger cég narfcózis-íberenidezésével miesterségesen lélegeztetünk. A koronáriasizínus2)áranT.lás (méréséhez a Sinus conoflUariusiba Loiohner és Oswald-tféle elektromágnieses átáramlásimérőfeljrjiel (Röntgen-ellenőrzés mellett) felszerelt katétert vezetünk be. A perifériás átáríaimlást az A. femoralisban mérjük. Mindkét áramlás mérésléhez a Statham cég elektromágneses átfolyáamérőjét alkalmazzuk. Az artériás és szinuszos vér oxigéntartalmát a Radiometer cég OSM berendezéséivel hatörozzuk meg és a kísérlet alatt a Heilige cég relatívoximéterével regisztráljuk. A bal kaimiráiban levő nyotóást Piper-féle katéterrel a Heilige cég nyomiásmérőbídjával vesszük fel; az A. abdominalisiban és a jobb pitvarban levő nyomást a Heilige oég Stathamelemeive! nyomásimlérőhídon keresztül vesszük fel. A kilélegzett levegő széndioxid^taritaimát a Hartaarm—Braun cég Uras M berendezésével mérjük. Az Lnitraduodenális hatóanyag-adagoláshoz a 'hasüreget felnyitjuk és a gyomron keresztül szondát vezetünk a duodénumlba. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatiban a szokásos kiikészítési fonmákiban alkalmazhatók. Különösen előnyösek az orális és/vagy intravéniás készítmények. A gyógyszerek a hatóanyagon kívül e célra általában használatos, szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmaznak. Orális adagtolás céljaira előnyösen tablettákat és dnazsékat készíthetünk, melyek hatóanyagtartalma pl. 100—300 mg. Az injekciós oldatok hatóanyagtartalíma adagolásként pl. 50—.150 mg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: N-(3-[:2-/4-fenil-pipeirazin-(141/-«ítil] -4-anetil-2--oxo-2H-íHbenzopiinán-l-il)-4-fenil-il-pLperazin-karboxamid 9,20 g <0,03 mól) N-[3-|(i3-klónetil)-4-meitil-2--oxo-2H-l-benzopirán-7-il)-4HfenilHl-pipertert és 14,6 g (0,00 mól) ilnfienilpajpenaeint 100 ml klórbenzolban oldunk és .10 óira hosszat fórral-" juk. Lehűlés után csapadék válik le, amelyhez 150 ml klorofotirn/lmetainol' 1 :1-et adunk és forrón szűrünk. A kapott maradékot di/metilfoonamidból kétszer átkristályosítjuk, alkohollal mossuk és vákouimib&in szárítjuk. 6,3 g N-(3--[i2-/4-fenil-piperaziin-(l-il/Metil]-4-metíl-i2T0xo^2H-l^benzbpirán-^-il)-4^enil-il-piipeiraziin-j karboxamidot kapunk; olvadáspont 285—2Ö8 °C bomlás közben. Kitermelés: 38%. C33H37,N5 0 : )-ra számított: C 71,84% H 6,7,6% N 12,60% 60 talált érték: C 71,00% H 6,7i2<>/0 N 12,54%, 2. példa: N-[3H(2-píperMmo-etil)-4-metil-J2-öxo-i2H-l-65 -benzopirán-7-il]-rl-piperidinHkarboxamid 25 30 35 40 45 50 55 4
