162005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás koronáriatágító hatással rendelkező kumarinszármazékok előállítására
162005 6 az (la) képletű vegyület enterális alkalmazása esetén is a karonáriiaátár-aimlás erős és hosszantartó fokozódását és az AVK csökkenését idézi elő. A CBC narkotizált kutyán 20 mg/lkg testsúly enteráilis dózisban a koranárilaátáramlást nem befolyásolja [lásd Lorenz D. és H. D. Dell „Zehnte Frühjalhrsitagung der Deutecihen Pharmakologiscihein Gesellschaft, 1969. III. 16—19, Na-unyn—Sdbmiedeberg: Archiv für Pharmakologie 264 (1(969), 3. füzet, 27I2-H27I3. oldal; továbbá Lenke: ArzneimitteMorsidbungen 20 (1970J 655.]. Ezzel szemben az {la) képletű vegyület kutyán 10—-20 mg/kg-os enterális dózis mellett erős kotronáriiaáiilamlásfokozódást idéz elő, mely nagyságában az intravénás adagoljáis mellett észlelt haltáéinak megfelel, azonban lényegesen tovább tant. Az (la) képletű vegyület koixmáriaáramlásfokozó hatása azon alapszák, íhogy e vegyület a bél-traktusból jól felszívódik és a szervezetben — a CBC-ihez viszonyítva — sokkal nlagyoibb stabilitást mutat. Míg CBC esetében- 20 mg/kg-os eniterális adagolás mellett a kísérleti állatok vérében az adagolás után néhány perccel igen csekély mennyiségű változatlan CBC mutatható ki {0 $02—-0,04 y/|5 ml vér), addig warkotizálatlan kutyáknak 20 mg/kg (la) képletű vegyületet orálisan beadva, az állatok vérében 30 perccel az adagolás után 13,7—69 y/15 .ml víz változatlan (la) 'képletű vegyület mutatható ki és még 4 óra múlva is a 30 perc után mért koncentráció csak a felére csökken. Az (la) képletű vegyület koncentrációját a vérben orális és intravénás adagolás esetén összehasonlítva azt (találtuk, hogy a felszívódási arány az orálisan adagolt (la) képletű vegyület 30—i50%Ha. Az (la) képletű vegyületnek a CBC4iez viszonyítva biológiai környezetben mutatott sokkal nagyobb stabilitását in vitro kísérletekkel is igazoljuk. Az (la) képletű vegyületet és CBC-t teljes vérben és. májihomogeniizátumban 37 °C^on Lnkübáljiuk. A CBC 97-nlOO%-<a már 10 pere után lebomlik, míg az (la) 'képletű vegyület teljes mennyisége 8 órás irfkubálás után is yáltozatlaniul kimutatható. A CBC gyors lebomlása az észterázok által végzett enzimes lebontáson alapul [Klarwiein M. és R. E. Niitz: Arzneimititelforsdhiung T^ 565. (Ii965)]. Az (la) képletű vegyület a kumairkirigyűrű 7-helyzetű szénatomjához kapcsolódó eltérő oldallánc miiatt a fenti enzimmel szemben sitabil. Az (la) képletű vegyület más enzimrendszerekkel szemben is stabil; ezt állatokon végrehajtott vese kiválasztási kísérletekkel igazoljuk. Az állatok 3 nap alatt a beadagolt (la) képletű vegyület 50%-áig terjedő mennyisjégét renáliisan változatlan állapotban kiürítik. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foglanlajtasítási módja szerint az (la) képletű N-[3-{2'^morifoilino)eítil)-4Hrnetil-i2-<oxo-2HHl-ibenzöpiiránH7-J £] J 4-anorfolino4oairboxamidoit és fiziológiai szempontból alkalmas • savakkal képezett sóik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (Illa) általános képletű vegyületei (mely képletben R jelenítése kis széniaitoimszámú, előnyösa.1 1—5 szénjatomos alkil-<5sopoirt, vagy előnyösien legfeljebb 10 szénatomois aril- vagy 5 aralkil-csoport és Hal jelenítése hlalogénaitom, előnyösen fluor-, .klór- vagy brómatom, különösen klóratom) önmagiában ismert módon morfoüinmal reagáltaitunk és kívánt esetben a kapott (la) képletű vegyületet fiziológiai szempontból 10 alkalmas savval képezett sójává alakítjuk. A (Illa) általános képletű kiindulási anyagokat célszerűen- oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely {XII) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése a fent megadott) 15 pl. sósavas közegben 3-acetil->2-oxo-tetraíhidirofurámnal kondenzálunk. Ekkor olyan (XIII) általános képletű vegyületek keveréke képződik, melyeikben R jelenítése az előzőkiben megadott és W jelentése halogéniatom, illetve hidroxil-20 -csoport. Ez utóbbi vegyületet halogénezőszerrel hailo-génezzük. Az (I) általános képletű vegyületek hatását általánosan az alábbiakban igazolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek 1—-2 mg/kg test-25 súly dózisban initravénjás adagolás mellett narkotizált kutyán erős koron>áiriiatágító hatást mutatnak. A farmakológiai eredmény-eket a II. táblázatban ismertetjük. A táblázat az alábbi -adatoklat tartalmazza: 30 1. oszlop: a teszt-vegyület szerkezete; 35 55 60 2. oszlop: beadagolt hajtóanyag mennyisége /ke;,- >• 3. oszlop: artériás vérnyomás változása a bal kamrában (amennyiben két jelet közlünk, az első a szisztolikus és a második a diiasztolükius vérnyomás vál-40 tozását jelenti); 4. oszlop: véráramlás változása a koroniáriiaszímuiszból; 45 5. oszlop: a koronáriaszíniusz vér oxigén-telítettségének változása; 6. oszlop: szmtörefovenlcia változása. 50 A II. táblázatban alkalmazott jelöléseket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: A II. táblázatot a 4—16. raízoldalak itartalmazzák. . A III. táblázatban narkotizált kutyákon végre«hajtoitit initraiduOdenáliis adagolás eredményeit foglaljuk össze. A -táblázatban szereplő oszlopok értelmezése a II. táblázat felépítésével azonos. A III. táblázatot a 7. -rajzoldalon adjuk meg. A fenti eredményekből látható, hogy az (I) álitalános -képletű vegyületek enterális adagolás mellett is erős koronáriartágító hatást mutatnak. 65- Különösen értékes a hatás 1—,3 órás időtartama. 3
