162000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piridil-tiometil-cefalosporinszármazékok előállítására
162000 9 MIC (agar hígításos eljárás, mcg/ml) 10 7. példa: A termék .kontroll* Staphylococcus aureus 0,5 5 Bacillus suibtiLis 0,1 0,2 Saroina lutea 0,01 <0,2 Escherichia coli 10 50 Klebsiella pneumoniae 5 110 Proteus vulgaris 2 5 Proteus morganii 2 100 * 7n(D-2-amiino-2-fenál-aceta'mido)-cefalosporánsav. D, példa: 2,090 rész 7^(2'-tienil^acebaimiido)Hoef:alo9porán_ savnnátaiumsó.t és 750 rész 4-merkapto-piridin-1-oxid-nátriuimsót 30,000 térfogatrész víziben oldunk. A reakcdóeiliegyet 59—60 °C-an 6 órán át reagáltatjuk. Az oldhatatlan részek szűréssel történő eltávolítása után a reakeióelagyhez híg sósavat adunk. A kapott csapadékot leszűrjük, és kis mennyiségű kloroformmal mossuk, amikőris 2,000 rész 7n(2'-tienil^cetaimick>)-3-(4''-píridä-tk>metil)-3-icef em-4-karibonsav-l "-oxidot kapunk. Elemi összetétel; CJ9H17N9O3S3• Ha O Számított: C, 47,3»%; H, 3,97%; N, 8,72% Talált: C, 47#4%; H, 3,7,1%; N, 8,65%. Eanek a terméknek nátriiumsója az NMR spektrumlban nehézvízben 100 MHz-nél mérve 3,60 ppm-nél a 24ielyzetű meMlén hidrogének kvartettjét mutatja, 4,02 ,ppm-nél a tieniil^csoport metilén hidrogénje szinglettet mutat, a 3--heiyzetű metillénihidrogén 4,03 ppm-nél kvartettet, valamint a 6- és 74ielyzetű hidrogének 5,14 és 5,74 ppm-nél dublettet adnak. 20 térfogatrész száraz tetrahddrofuránhoz 1,84 rész N-t-butoxi4íaribonil-D-ifeniilglioi*it és 1,08 5 rész trietilamint adunk.- A reakcioelegyet —6 °C-ira hűtjük. A -^ és —10 °C közötti hőmérsékletre hűtött reakcióelegyhez cseppenként 1,06 térfogatrész izolbutil-lklórlkaribonátot adunk. A cseppekben történő adagolás után a reakció-10 elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 30 percen át keverjük. A 'taietilamm^idroklorid csapadékot leszűrjük. A kapott vegyes savanhiidrid oldatát 1,77 rész 7-amino^3H(!2'-tpiridil-tiometU)-3-cefem-4-karbansaiv-il '-oxidhoz . és 200 15 térfogatrész dimetilacetaimidhoz adagoljuk. Az így kapott reakcioelegyet szobahőmérséklete n 2 órán át keverjük. A dietiilacetaimidot csökkentett nyomásán ledesztilláljuk. A párlási maradékhoz 24 rlész trifliuarecetsavat és 6 rész an-20 izolt adunk. A reakcioelegyet 5 percen át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A töményített anyagot Ioncserélő gyantán engedjük át .(Aimlberlite LA— 1) és fagyasztva szárítjuk, aimikoris 0,03 rész 25 7-i(D^2'Hamino-2'-^feniíl^acetamido)H3-i(2"-pinidil_ -tiometil)-i3-«efem-'4-lkajribonsiavHl "-oxidot kapunk. * Ennek a terméknek egy részét nátriumhidrogénkairbonát 5%-os vizes oldatában oldjuk, majd az így nyert oldatot polisztirol gyan-30 tával- töltött (lAmberlite XAD—II) oszlopon engedjük át. amikoris a termék nátriumsóját kapjuk. Elemi összetétel; C2iH,9 N<0 3 S 2 Na• V2H2O 35 Számított: C, 50,08%; H, 4,00%; N, 11,12% Talált: C, 50^13%; H, 4,37%; N, 11,03%. UV abszorpciós spektrumában a termék víz-40 ben mérve 236 m^nál (fi = 28900) és 263 ny*nál (fi = 16100) abszorpciós maximumot mutat. NMR spektrumában nehézvízben 100 MHz-nél mérve 3,49 ppm-nél a 2-helyzetű metilén hidrogének kvartettet, 4,30 ppm^nél a 3-ihelyzetű me-45 tilén hidragének kvartettet, valamint a 6- és 7--helyzetű hidrogének 5,14 és 5,ß4 ppm-nél dublettet adnak. 6. példa: 50 8. példa: 45,000 rész 7-(2'-tíenil-acetamido)-cefalosporánsav-nátniuimsót és 18,000 rész 2nmerkapto-piridin-l-oxidnnátiúumsót 450,000 térfogatrész vízben feloldunk. A keveréket 62 °C-on 6 órán át reagáltatjuk. Az oldhatatlan terméket szűréssel eltávolítva a reakcióelegyhez híg sósavat adunk. A kapott csapadékot leszűrjük és kis mennyiségű kloroformmal mossuk, amikoris 47,000 rész 7H(2'-tienil-acefcamido)43-(i2"^piridil-Mometil)H3-cefiam^4-karibonsaiv-il "-oxidot " kapunk. Ennek a terméknek nátriumsója minden tekintetben megegyezik az 1, 'példában leírtak szerint előállított termékkel. 3,48 rész 7-^aiminoH3H(i2'-piridil-tiometil)-3-ceíem^4-karbonsavHl'-oxiidot 60 térifogatrész dimetilacetemidban szuszpendáluink. A szuszpenzió-55 hoz 2,0 rész 2-tienü-aceülkloridot adunk és 3 órán át keverjük. Az oldhatatlan terméket leszűrjük. A dimetilaoetaimidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A párlási maradékhoz vizet adunk. A kapott csapadékot összegyűjtjük 60 és kloroformmal mossuk, amikoris 2,5 rész 7-(2'-tieniUacetamido)^3-(2"-(piinidil-tiumetil)-3-cefem-4-íkat1bonísa!v-l"-oxidot kapunk. A termék NMR spektrumában nehéz dimetil-65 szulfoxidban 100 MHz-nél menve 3,60 ppm-nél 5
