162000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piridil-tiometil-cefalosporinszármazékok előállítására
11 162000 12 a 2-lhelyzetű métáién hidrogének kvartettet, 3,73 ppm-nél a 3-theilyzetű metilén hidrogének szinglettet, 4,05 ppm-nél a tiénil-osoport metilén hidrogénjei szinglettet, valamint 5,07 ppm-nél a 64ielyzetű hidrogének és 5,62 ppim-nél a 7--helyzetű hidrogének dublettet mutatnak. 9. példa: 418 rész 7^(i2-tienil-aoetaimido)-cefalosporánsav^nátriumsót és 184 rész 2-merfcapto-4-klórpiridin-dl-oxidot 5,000 térfogatrész vízben oldunk. A reaikcióelegyet 55—'57 °C közötti hőmérsékletién 5 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és híg sósavat adunk hozzá. A kapott csapadékot összegyűjtjük és kloroformmal mossuk, amikoris 360 rész 7j (2'-tiendl^acetamido)-3-[2"H(4"skiliár-)piridil)^tiametil] ^3-cefem-4-kairbonsaiv-!Í"-oxidot kapunk. Elemi összetétel: CiaHtuNjOaS^Cl Számított: C, 45,82%; H, 3,23%; N. 8,41% Talált: C, 45,73%; H, 3/27%; N, 8,11%. ' 10. példa: 100 térfogiatrész diklónmetárthoz 3 rész 7-t(5'-kaPboxÍH5'-^butoXiikarlbaniilamino-vaLerilamLdo)-3i(2'-jpirid'il-tiometil)H3-icefemH4-kanbansav-l"-oxidot adunk, melyet 7-(5*-ikar:boxi^5'-t-'butoxikar|bonilamAno!valierilamido)HcefalQsporánsav-:nátrduimsóiból a 4. példában leírtak szerinti módon állítottunk elő. A reakcióelegyhez 5 térfogatrész ipiridint és 10 térfogatrész trimetil-klórszüánt adunk, majd 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A íreakoióelegyet -^10 °C-ra hűtjük. A hűtött reakcióelegyhez 10 rész piridint és 7 rész foszforipentaklóridot adunk, és 20 percen át keverjük az imid-thalogenid keletkezése érdekéiben. A reakioióelegyet tovább hűtjük —20 °C-ra. Az imino éter előállítása céljából 125 térfogatrész metanolt adunk hozzá. Az így nyert reakcióelegyet szdbahőmérsékletre melegítjük, és 20 térfogatrész 25%HOS ivázes hangyasavat adunk hozzá. Ezután a pH 3,5 és 4,0 közötti értékre történő beállítása végett trietilamint adunk hozzá. A kapott csapadékot leszűrjük és így 7namiino-3-((i2 '-^piridil-tiometil)-3-cef em-4-ikaTibonsavil'-oxiÖot kapuink. UV abszorpciós spektrumában nátriumhidror génkiafhonát 0,6%-os vizes oldatában mérve a vegyület 236 m^-nál ;(*= 21,300) és 264,5 m/í-nál (« = il;3,800) abszorpciós maximumot mutat. NMR spektrumában nehézvíz^nátriumhiidrogénkarbonát elegyében 100 MHz-nél mérve a 2-helyzetű metilén hidrogének 3,76 ppm-nél kvartettet, a 34ielyzetű metilén hidrogének 4,30 ppm-nél kvartettet, a 6- és 74ielyzetű hidrogének 5,20 és 5.62 ppm-mél dublettet mutatnak, valamint 7,4 és 8,5 ppm-nél a piridin mag hidrogénje abszorpciót mutat. 11. példa: 7 térfogatrész 99%-os hangyasavbain jeges hűtés köziben feloldjuk 7-t(i5'-.karboxii-5'-ivalerilaimi-5 do)^3-i(i2"-ipi'riiidilj t i ioinrietil)H3^ceifeim-4-karbonsav-Tl"-oxid nátrduimisój árnak 2,3 résznyi mennyiségét. A hűtött oldathoz 0,6 rész nitrozilkloridot és 2 .rész hangyiasiavat tartalmazó oldatot adunk. 5 pere múűiva a reakioióelegyet csökkentett nyo-10 máson komioantrálijuk. A koncentrált párlási ma. radékhoz 7 térfogatnész vizet adunk. A pH 3,5 és 4$ értéken tartására nátriumhidroxid vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A kapott csapadékot leszűrjük és így 7-amino-3-<(i2'-pirAidil-15 -tiametil)i3-0Qfem-4-kanbonsav-il '-oxidot kapunk. 12. példa: 20 82,4 rész 7wfenil-aeetamido-cefalosporánsav-nátriumsót és 33 rész 2-merkapto-piridin-l-oxid nátriumsót 800 térfogatrész víziben oldunk. A reakoióelegyet 51 °C-on 22 órán át reagáltatjuk. Ezután a reaikcióelegyet híg só-25 savval megsavanyítjiuk. A kapott csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, és így 60 rész 7-fenilacetamidoH3-|(2'-(piridil-tiometil)-3-cefem-4-ikaríbonsaiv-r-oxiidot kapunk. NMR spektrumában a termék nehéz diimetil-30 szulfoxidban 100 MHz-nél mérve 3^61 ppm-nél a 2-ihelyzetű metilén hidrogének kvartettjét, 4,07 ppm-nél a 3-iielyzetű metilén hidrogének szinglettjét, 3,52 ppm-nél a 7-lhelyzetű fenilacetamido-csoport ímetilén Ihidrogénjeinek 35 szinglettjét, valaimiint 5,06 ppm-nél a 6-fhelyzetű hidrogén dulblettjét, 5,03 ppm-nél a 7-helyzetű hidrogén kvartettjét, és 7,20—8,30 ppm értéknél a fenil és piridin mag hidrogénjeinek multiplettjét mutatja. 13. példa: 428 rész 7-fenoxHacetamido-cefalosiparáinsav-45 nátriumsót és 180 rész 2-merkapto-piridin-l-oxid-nátniumsót 5,000 térfogatrész vízben feloldunk, és 5-0 °C-on 20 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet a 12. példában leírtak szerint kezeljük, és így 190 rész 7-fenoxii-aoetamido-i3-(2'-50 -piridil-tiometil)-3-oefem-4-lkarbonsav-l '-oxidot kapunk. NMR spektrumában a termék nehézvíz-mátriumhiidrogénkanbonát elegyében 100 MHz-nél mérve 3,56 ppm-nél a 2-ihelyzetű metilén hid-55 rögének kvartettjét, 4,21 ppm-nél a 3-helyzetű -metilén hidrogének kvartettjét, 4,72 ppm-nél a 7-helyzetű fenoxiHosoport metilén hidrogénjeinek szinglettjét, és 545 és 5,79 ppm-nél a 6- és 74ielyzetű hidrogének dublettjét mutatja. 60 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-piridil-tiometil-cefalosporin^származékok és sóik elő-65 állítására — melyben 6
