162000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piridil-tiometil-cefalosporinszármazékok előállítására
162000 8 Elemi összetétel: CigHieNaOgSsNa-^^O Számított: C, 4644%; H, 3,46%,; N, 8,49% Talált: C, 46,15%; H, 3/79%; N, 8,48%. , Ennek a terméknek az IR spektruma (KBr tabletta) a /í-laktámra jellemző -abszorpciót imutat 1750 és 1760 cm"1 között. Az NMR spektrum nehézvízben 100 MHz-mél mérve a cefem gyűrű 2-fhelyzetű protonjainak AB típusú abszorpcióját mutatja 3,70 ppm-nél; 5,18 és 5,77 ppm-nél a 6- és 7-helyzetű protonok abszorpcióját (J6-7 = = 5 eps); valamint a .piridin és tiofén gyűrűk protonjainak multiplet "abszorpcióját 7,18 és 8,50 ppm értékeknél. MIC (agar-hígításos eljárás, mcq/iml), (,,MIC" a minimális inhibitor koncentrációt jelenti.) A termék kontroll* Staphylococcus aureus <0,01 <0,02 Bacillus suibtiMs Ojí 0,02 Sanoina lutea 0,1 0,1 Escherichia coli 5 20 Klebsiella pneumoniae 2 2 Proteus .vulgaris 2 10 Proteus tnorgamii 2 >100 * 7-i(l2'-tienilaicetaimido)-«efalosporánsav. 2. példa: 10 15 20 25 30 35 térfogatrész vízben oldunk. A keveréket 40 °C-cn 40 órán át reagáltatjuk. Lehűtés után híg sósavat adunk hozzá. A kapott csapadék összegyűjtésekor 6,820 rész 7-amino-3-<2"-piiridii-tiometil)-3-eefem^4nkarbonsaiv-4 "-oxidot kapunk. Elemi összetétel: C13 Hi 3 N30iS 2 • V2H2O Számított: C, 44,81%; H, 4,04%; N, 12,06% Talált: C, 44,74%; H, 3,77%; N, 12,21%. UV abszorpciós spektrumaiban a vegyület 0,6-%-os nátriuimhidrogénbarbonát vizes oldatban kiérve 236 m^-nál •(« — i2I,300) és 264,5 im/i-nál (f ==J ÍS^SOO) aibszoripciós maximumot mutat. Nátriumhidrogénkarbanát vizes oldatában 100 MHznél felvett NMR spektrumában 3,76 ppm-nél a 2-helyzetű metilén hidrogén kvartettet mutat, 4,30 ppm-nél a 3-helyzetű metilén hidrogén szintén kvartettet, a 6- és 7-helyzetű hidrogén 5,20 és 5,62 ppm-nél dublettet, a piridin mag hidrogénje pedig 7,4—8,5 ppm-nél abszorpciót mutat. MIC (agar hígításos eljárás, mcg/ml) A termék kontroll* Staphylococcus aureus 0,5 Bacillus subtilis 2 Saroma lutea 2 Escherichia coli 50 Klebsiella pneumoniae 20 Proteus vulgaris 50 50 50 »100 »100 »100 »100 1420 rész cefialos|porin C-t és 450 rész 2-merkaptopiridta-tl-oxid-nátríiurnsót 10,000 térfogatrész vízben oldunk. A vizes oldatot 50—51 °C-ra melegítjük és a reakciót 21 órán át folytatjuk. A reakcióterméket polisztirol gyantával töltött • 40 4. példa oszlopon (Amiberlite XAD—II) tisztítjuk, amikoris 7H(5'-^amiino^5'jbarboxirvaierilamido)-3^(!2"-ípiridiltk>metil)^3Hcefem-4-kanbónsav^l' '-oxid nátriumsójának 550 résznyi mennyiségét kapjuk. 7Haminooefalo9poránsaiv. Elemi összetétel: CigH2 iiN4C^S 2 Na2• V2H2O Számított: C, 41,54%; H, 4,77%; és N, 10,19% Talált: C, 41,44%; H, 4,84%; és N, 10,26%. Ez a termék vízben mért UV abszorpciós spektrumában 236 m,«-nál (= 28,800) és 265 m/^ nál (= 17,000) abszorpciós maximumot mutat. NMR spektrumában (nehézvíz; 100 MHz) 3,75 ppm-nél a 2-4helyzetű metilénHcsoport hidrogénjeire jellemző quartett, 4,31 ppm-nél a 3-helyzetű metiién-osoport hidrogénjeire jellemző quartett, míg 5,23 és 5,77 ppm értékeknél a 6-és 7-helyzetű hidrogénekre jellemző dublett található. 3. példa: 8,il60 rész 7-amino-icefailosporánsaivat és 2,550 rész nátriumhidrogón/karíbonátot (valamint 5,400 rész i2-merkap,topiridin-l-oxid-nátraumsót 150,000 3,64 rész 7n(iD^2-t-ibutoxikaribonilaimino-á2-fenil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót és 1,200 rész 2Hmerkaptcpiridin-il-oxid-nátriuimsót 60,000 45 térfogatrész víziben oldunk. A reakeióelegyet 50 °C-on 24 órán át reagáltatjuk. A reakeioelegyet híg sósavval meigsaivanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrve 2,970 .rész 7^(D-2-t-ibutoxikaribonüWnino-i2-<fenil-acetomido)-3-f(i2' '-piridil-tiome_ 50 til)-8Hcefem-44carbonsav-l "-oxidot kapunk. Ezt a terméket tmfluorecetsawval kezelve 7--(Dn2Hanimo-:2HfenU-acetam>ido)-3-)(!2''-piridil-tiometil)^3Tcefem-4-karbonsiav-il "-oxidot kapunk. 55 NMR spektrumában trifluoreoetsavban 100 MHznél mérve 3,64 ppmnnél a 24ielyzetű metilénhidrogének kvartettet, 4,46 ppm-nél a 3-helyzetű metilénihidrogének kvartettet, 5,19 és 5,80 ppmnél a 6- és 7-helyzetű hidrogének dublettet 60 mutatnak. Ez a termék 405 rész 7H(D^2-amino-2-fenil-acetamido)joetfalosporánsav, 84 rész nátriumhidrogénkanbonát és 149 rész 2-merkapto-piridin-nl-oxid-inátriumsó 6,000 térfogatrész vízben 65 történő reakciójával is előállítható. 4
