162000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piridil-tiometil-cefalosporinszármazékok előállítására

162000 6 sonlók. Az imido-halogenjd-képzési reakciót előnyös oldószerben végezni. Ajánlatos oldószerek a tercier-aminok, mint pl. trietil-amin, piridin, dimetil-anilin vagy más hasonló vegyületek. Az imido-halogeniddel történő reakció után alkoholt adunk a reakcióelegyhez, minek eredményeképp a megfelelő imino-étert kapjuk. Az imino-éterré alakításhoz használt alkohol alacsonyabb szénatomszámú alkohol, mint, metanol, etanol vagy más hasonló alkohol lehet. Ajánlatos a fent említett reakciót hűtés közben végezni, a nemkívánatos mellékreakciók visszaszorítása érdekében. Az így előállított imino-étert vízzel hidrolizálva 7-amino-3-(2'-piridil-tiometil)-3-cef em-4-karbonsav-1 '-oxidot kapunk. A hidrolízis kis mennyiségű sav, mint hangyasav, ecetsav, stb. hozzáadásával könnyebben megy. A hidrolízis befejeztével a reakcióelegy pH-ját 3,5 és 4,0 közé állítjuk be, és így nagy tisztaságban a kívánt 7-amino-3-(2'-piridil-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav-1'-oxidot kapjuk. Ezekben a dezacilezési reakciókban az I általános képletű kiinduló cef alosporin vegyület karboxil-csoportja észter alakban, mint benzil-, /í-metil-szulfenil-etil-, benzhidril-, trimetüszilil-észter vagy hasonló észter alakban védhető. Az így kapott V általános képletű 7-amino-cefem származékok egy megfelelő karbonsavval vagy ennek egy hatásos származékával kezelhetők, így kitűnő antibiotikus aktivitással rendelkező cefalosporin-vegyületekét kapunk. Az acilezésre használt karbonsavak alatt fenilglicint vagy ennek amino-csoportján szubsztituált származékát, fenilmalonsavat vagy ennek karboxil-csoportjában módosított származékát, fenilecetsavat, para-nitrofenil-ecetsavat, ciklohexenil-glicint vagy ennek amino-csoporton szubsztituált származékait, trimetil-ciklohexenil-glicint, t'«nilecetsavat és hasonló vegyületeket értünk. A fent említett amino-csoport metoxikarbonil, benziloxikarbonil, t-butoxikarbonil, izoborniloxikarbonil, benzoil, nitrobenzoil és hasonló csoportokkal lehet szubsztituálva. Az acilezési reakcióban, ha acilezőszerként szabad karbonsav szerepel; ajánlatos megfelelő kondenzáló szert használni. Kondenzálószerként pl. N,N'-diszubsztituált karbodiimidek, mint N,N'-diciklohexil-karbodiimid és hasonló vegyületek szolgálnak, valamint azolid vegyületek, mint N,N'-karbonildiimidazol, N,N'-tionildiimidazol és hasonló vegyületek; és olyan dehidratáló ágensek, mint N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2--dihidrokinolin, foszforoxiklorid, alkoxiacetilén és hasonló vegyületek. A karbonsavak hatásos származékai közül a savhalogenideket, savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, aktív amidokat, észtereket és hasonló vegyületeket használjuk. Különösen használatosak pl. savkloridok, alkil-karbonsavanhidridek, alifás karbonsavval kevert anhidridek, savazolidok és hasonlók. Ez a reakció előnyösen és könnyen oldószerben megy végbe. Oldószerként valamely olyan szokásos oldószert vagy oldószer-elegyeket használunk, amely nem zavarja a találmány szerinti eljárás reakcióit. Ezeken vizet, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, klorofor-5 mot, diklórmetánt, diklóretilént, piridint, dimetilanilint, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetil-szulfoxidot és hasonló oldószereket értünk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, mégis a reakciót előnyösen általában 10 hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek — ahol R és X jelentése a fenti — használhatók injekcióként 15 vagy kapszulában, stb., hasonló módon az ismert cefalosporin készítményekhez, de ezek adagja, adagolási formája stb. változik a 7-helyzetű acil-csoporttal. Az I általános képletű vegyületek — ahol R és X jelentése a fenti — 20 erős antibiotikus hatást fejtenek ki sok patogén mikroorganizmusra, mint a Proteus morganii-ra és más hasonló kórokozókra, melyekre az ismert cefalosporin készítmények hatástalanok. A 7-(2'-tienil-acetamido)-3-(2"-piridil-tiometil)-3-25 -cefem-4-karbonsav-2"-oxid- 1—6 g-jának vizes oldata pl. felnőtteknek naponként bőr alá fecskendezve hatásos. A 7-(D-2'-amino-2'-fenil-acetamido)-3-(2"-piridil-tiometíl)-3-cefem-4Tkarbonsav-l"-oxid, pl. szájon át alkalmazható, felnőtt-30 nek 0,25—1 g-os adagban naponként. Hasonló adagokban alkalmazható a találmány szerinti eljárással előállított többi vegyület is. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg az oltalmi kör korlátozása nélkül. A pél-35 dákban említett részek súlyrészeket jelentenek, hacsak mást nem említünk. 40 1. példa: 84 rész 7H('2'-Mendl-airetanTado)-cefalosporánsav-nátriuimsót és 30 .rész 2-aiierkaiptoipimdi'n-l-oxddnátriumsóját 1000 térfogatrész "vízben oldunk. A vizes oldatot '60 °C-ira melegítjük, ' uaajd a 45 reakciót keverés köziben 8 érán át folytatjuk. A reakcióterméket ipoldsztinol gyantával töltött oszlopon tisztítjuk (AimlberMte XAD—II), amikorás 40 rész 7H(2'-tiarml-acetamido)-3-(2''-pMdil-tiometál)-i3-crfem-4-kaiibonsavHl "noxM-^natrium-50 só keletkezik. A terméket Hotfdílizálijuk és 'Vékonyrétegű szilükaigélen kromatogiraf áljuk, ahol futtatószeriként a következő két oldószeirendszert használjuk: 5g A oldat: telített vizes" nátráuimiklorid-oldat, izoamálHaoetát, metanol és hamgylasav 10:65:20:6 ténfogatarányú elegye; B oldat: telített vdzes nátriiuimklorid-oldat, n-(butái-alkoihol és ecetsav 1 :3 :1 tér-60 fogatarányú elegye. A két rendszert kib. két órán át álM hagyjuk, maijd a kapott felüliúszokat kromratograf alva egy 0,3—-0,4 R/ értékű egyetlen foltot, valamint egy 66 0,2—0,3 R/ értékű foltot kapunk. 3