162000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piridil-tiometil-cefalosporinszármazékok előállítására
162000 lyekben R és X jelentése a fenti — savas közegben nagyon stabilak, és szájon át alkalmazhatók. Ezért ezek a vegyületek az orvosi gyakorlatban különösen előnyösen alkalmazhatók az igen nehezen gyógyítható vesemedencegyulladás és hasonló betegségek kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű cefalosporin-vegyületekben R hidrogénatomot vagy valamely fenti meghatározás szerinti acil-csoportot jelent. Az acilcsoport alatt az 1 általános képletű csoportot értjük, ahol R1 fenil-, fenoxi-, ciklohexenil-, tienil- vagy 3-amino-3-karboxipropil-csoport; és R2 hidrogénatom vagy amino-csoport. [Ilyen acil-szubsztituens például az 5-amino-5-karboxivaleril-, a tienilacetil-, a fénilglicil-, a piridiltioacetil-, a ciklohexenilglicil-, a fenilacetil-, a fenoxiaeetil-, az a-fenoxipropionil- és az «-fenoxibutiril-csoport, továbbá a 2,6-dimetoxi-benzoil-, az 5-metil-3-fenil-4-izoxazolil-karbonil-, a 3-o-klórfenil-5-metil-4-izoxazolil-karbonil-, a 3--(2,6-diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-karbonil-, a 2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil- és más hasonló csoportok.] Az X hidrogén- vagy halogénatomot, mint klórt, brómot vagy hasonlót jelent. Az I általános képletű cefalosporin-vegyületek só formájában is előfordulhatnak, mint nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium-, trietilamin- vagy egyéb sók. Az I általános képletű cefalosporin-vegyületét a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R a fentiek szerint meghatározott csoportot jelenti, vagy ennek sóját egy III általános képletű vegyülettel, ahol X a fentiek szerint megadott csoportot jelenti, vagy ennek sójával reagáltatjuk. Ez a reakció kielégítően végrehajtható oldószerben, mint pl. vízben vagy vízzel könnyen elegyedő, de a kiindulási anyagokra nézve inert szerves oldószerben. Ajánlható szerves oldószerek lehetnek pl. dimetilformamid, dioxán, aceton, alkohol, acetcnitril, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán vagy hasonló oldószerek. A reakció ideje és hőmérséklete változik az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően, ugyanígy a mennyiségek és oldószerek is. A reakció hőmérséklete általában 0 és 100 aC közé esik. A reakcióidő néhány órától néhány napig tarthat, előnyösen 2 óra és 2 nap között. Előnyös a reakciót 2 és 8 közötti pH intervallumban végezni, előnyösen pH 5 és 8 érték között. Az így nyert anyagok oszlopkromatográfiával, extrakcióval, lecsapással, ellenáramú elkülönítéssel vagy más hasonló eljárással tisztíthatók. Az I általános képletű vegyületek közül a IV általános képletű 7-acil-amid vegyületek, ahol R3 acil-csoportot jelent és X a fentiek szerint meghatározott csoport, dezacilezhetők, minek eredményeképp az V általános képletű 7-ámino-cefem származékokat kapjuk, ahol X jelentése a fenti,'majd az V általános képletű származékok az. R3-tól különböző, R meghatározása szerinti acil-csoportot tartalmazó acilező 5 vegyülettel reagáltathatok. Ezek a reakciók hasznosíthatók a cefalosporin-vegyületek R3 jelű acil-csoportjának átalakításához. Különösen a cefalosporin C 5-amino-5-karböxivaleril-csoport~ ja alakítható át a kívánt acü-csoporttá, így 10 például tienilacetil-, vagy fenilglicil-csoporttá. Például ha a cefalosporin C 3-helyzetébe egy N-oxo-piridil-tiometil-csoportot viszünk be, akkor a 7-helyzetű acil-csoport az ismert reakciónak megfelelően eliminálódik, és végül az így 15 kapott V általános képletű vegyületeket a kívánt acilezőszerrel reagáltathatjuk. A dezacilező reakció hasonló módon hatásos lehet a 7-aminocefalosporánsav cefalosporin C-20 bői történő előállításánál. Például, ha az I általános képletű cefalosporin származék 7-helyzetű acil-csoportjának szabad amino-csoportja van, akkor az V általános képletű 7-amino-cefem származékot az 1 általános képletű származék 25 nitozálószerrel történő kezelésével és azt követő hidrolízissel 'állítjuk eíő. Nitrozálószeren pl< nitrozálószerrel történő kezelésével és azt követő savat, alifás alkohol salétromossavas észterét, nitrogéndioxidot, nitroszulfonsavat és más ha-30 sonló vegyületeket értünk. Ezt a reakciót általában oldószerben végezzük. Oldószerként általában alifás karbonsavakat, mint hangyasavat, ecetsavat és hasonló savalflat használunk. Emel-, lett ezeknek a savaknak oldószerkeverékét, va-35 lamint a hagyományos szerves oldószereket, mint benzolt, toluolt, nitrometánt, diklórmetánt, kloroformot, tetrahidrofuránt és hasonló oldószereket használhatunk. A reakciót bármilyen hőmérsékleten végezhetjük. Ajánlatos azonban a 40 reakciót hűtés közben végezni a nemkívánatos mellékreakciók elkerülése végett. A reakcióterméket elkülönítés nélkül hidrolizálhatjuk. Például a reakcióterméket hűtés közben vízbe öntjük és így 7-amino-3-(2'-piridil-tiometil)-3-45 -cefem-4-karbonsav-l'-oxidot kapunk. Ha az I általános képletű cefalosporin-származék 7-helyzetű acil-csoport ja nem rendelkezik amino-csoporttal, a dezacilezési reakciót az I 50 általános képletű származék imido-halogenidképző reagenssel történő kezelésével végezzük, és az így kapott imido-halogenidet alakítjuk át íimino-éterré, majd az előbbi vegyületet hidrolizáljuk. Ezek a reakciók felhasználhatók 55 a védett amino-csoportot tartalmazó cefalosporin-vegyületeknél is, ha a védő csoport nem lép reakcióba a művelet során, pl. benziloxikarbonil, metoxikarbonil, t-butiloxikarbonil, i-butiloxikarbonil, ^-metilszulfoniletoxikarbonil 60 és hasonló csoportok esetében. Az imido-halogenid-képző reagens lehet szénből, foszforból vagy kénből származó hálogenid, vagy ezeknek valamely oxihalogenid származékai. Ilyenek pl. foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, foszfortri-65 klorid, tionilklorid, foszgén, oxaülklorid és ha-S
