161995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa4-3-oxo-1 alfa-metil-szteroidok előállítására
3 161995 4 történő átalakítása savas kezelés útján történik (lásd az 1 223 837 sz. NSzK-tói szabadalmi leírást). Ez a típusú eljárás azonban csak több lépcsőben hajtható végre és ennélfogva tekintetbe veendő, hogy az eljárástermékek technikai előállítása költséges és hosszadalmas. A találmány jelentősége abban áll, hogy az laHmetil-/J4 H3-oxo^szteroidok előállítására vonatkozó eljárást javítja és olyan eljárást fejleszt ki, mely kevesebb reakciólépést tesz szükségessé. A feladatot a találmány szerint úgy oldjuk meg, hogy a II. általános képletű zl^-S-oxo-szteroidokat, ahol R4 a fent említett jelentéssel bír, lítáum-ddmetil-rézzel reagáltatjuk. A lítium-dimetil-rézzel történő Tnetilezési reakció ismert. Ha a 10-metil-dekalin-l(9), 3-dién-2-on-t metilezzük, így kapjuk a tramsz-4,10-.jdinietil-deka-lin-ili(i9)-6n-l2-on-t (Tetrahedron Letters 19i6i9, 1387). A dienon-igyűrűrendszerre kondenzált gyűrűn történő további szubsztitúcióval ennek ellenére a legnagyobb részben a megfelelő eisz-metil-vegyületet nyerjük, mint ugyanezen szerzők. a 6;10-dimetilén-dekalin-ili(9), 3-dién-2-on példáján bemutatták. Meglepő volt,"hogy a találmány szerint alkalmazott kiindulási anyagoknál, melyeknél a dienon-rendszerre kondenzált gyűrű imég erősebben van szulbsztituálva, csak a megfelelő transz-metil-vegyület képződik. A továbbiakban az sem lett volna kizárandó, hogy metilezés a C—r5-ön is végbemegy és nem áll meg a szteroidok C—il atomján, miivel Rüster és Ireland szerint (Tetnaihedron Letters 19(69, 2145) ismeretes, hogy a 4-kolesten-i3-on lítium-dimetil-rézzel az 5-metil-5/ö-l koleszten-.3-ont adja. A találmány szerinti eljárás előnyösen végrehajtható úgy, hogy a Mtium-dimetil-réz metilező szert egy, a reagensekkel szemben inert oldószerben helyezzük el és ehhez adagoljuk a A1 -''-3-oxo^szteroid oldatát. Az alkalmazott lítium-dimetil-réz önmagában ismert módon állítható elő (J. Org. Chem. 17, 1630, il952.). A kiindulási anyagként alkalmazott Al,i -3-oxo-szteroidok a szteroidoknál szokásos módon iszubsztituáltak is lehetnek, anélkül, hogy a szubsztitúció befolyással lenne a találmány szerinti eljárásra. Így a szteránváz pl. a 7,16- és/ /vagy a 18-helyzetek>ben alkilcsopor tokát vagy a ,16-, 15,li6- vagy a 16,il7-helyzetben alkilén-csoportokat tartalmazhat. A továbbiakban a 6-, 9-, és/Wgy 16-helyzetben halogénatom, mint fluorvagy klóratam állhat. Az oxocsoport nemcsak a 17-,, hanem a lil-helyzetben is állhat. Szabad vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoportok a 11-, vagy a 16-helyzetben lehetnek. A hidroxilcsoportokiat átérezhetjük, vagy valamilyen acilgyökkel, melyet az R2-nél már említettünk, észterezhetjük. A gyűrűben levő kettőskötések mellett a molekuláiban .még további .kettőskötések is jelen lehetnek, mint pl a A6 -, A9 W>-, vagy 4,6 -kettőskötés, amennyiben azok nem ketoesoporttal állnak konjugációiban. A találmány szerinti eljárás azzal az előnnyel rendelkezik, hogy eszerint egy licHmetilcsoportot egyeílen reakciólépésben építhetünk be a zS^-S-oxo-struktúrájú szteroidvázba. 5 A következő példák a találmány szerinti eljárást magyarázzák. 1. példa: 10 90 ml éteriben oldott 1,52 g réz(I)jodidból és 17,5 ml éteriben oldott 352 mg metillítiuimból előállított lítiumdimetil-réz-oldathoz lassan, nitrogénatmoszférában történő keverés közben —5 és 0 °C között I,il4 g 100 ml éterben oldott 1,4-15 -androsztadién-^3,il7-diont csepegtetünk és még 30 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre felmelegitj.uk , telített amimóniumklorid-oldatot adunk hozzá és ismét 30 peréig keverjük. Ezután metilénkloridot adunk 20 hozzá és a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket preparatív rétegkromatográfiával (cikloihexán-etilacetát 7 : 3 elegyével) tisztítjuk, majd metanol és 25 izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Így 0,67 g la-Tmetil-4-androsztén-H3,ll7-diont kapunk, melynek olvadáspontja 147—148 °C. 30 2. példa: 50 ml éterben oldott 4,9 g réz(I)jodidból és 62 ml 18,4 mg/iml tartalmú metillítium oldatból előállított lítiumdimetil-réz-oldathoz 3,7 g 30 ml 33 tetrahidrofuránban oldott 17./?-hidroxM,4-androsztadién^3-on-t csepegtetünk, nitrogénatmoszférában történő keverés közben 0 °C-on. Ezután •még 30 percig keverjük az elegyet. Az 1. példával analóg feldolgozás útján 1^1 g 17/Miidroxi-40 -la-metil-4nandrosztén-3-on-t nyerünk 190—191 °C olvadásponttal. 3. példa: 45 Éterben oldott 1,02 g réz(I)jodidból és 352 mg metillítiumlból előállított lítiumdimetil-réz-oldathoz (1. 1. példát) 1,32 g 17/J^acetoxi-l,4-androsztadiéni3-on-t adunk. A reakció és a feldolgozás 50 az 1. példával analóg módon történik. Izopropiléterből történő átikristályosítás után 0,36 g 17/?-aoetoxi-lia-metil-4-androsztén^3^an-t nyerünk 140 °C olvadásponttal. o 4. példa: Éterben oldott 1,52 g réz(I)jodidból és 352 mg metillítiumlból elkészített lítiuim-dimetil-réz-ol-60 dathoz (1. az 1. példát) 1,2 g 17^-hidroxi-17ct-metilsl,4-landrosztadién-3-ont adunk. A reakció és a feldolgozás az 1. példával analóg módon történik. Izopropilétenből való átkristályosítás után 0,47 g 17/?4iidroxiilia,17a-dtaetü-4-androsz-65 tén-3-ont kapunk 176—17i6 °C olvadásponttal. 2
