161989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására
161989 IS 20 szűrletet vízimentes nátrium-szulfáton szárítjuk és desztillálguk; 5,8 g olajszerű 2-[á-hidroxi-á-(4'-iluorHfenil)-ibutil]-i6-metoxi-(l ^2,3,4-tetrahidro-izokinoHnt kapunk. 13. példa: 11,9 g krómtrdoxidból, 6,0 g vízből és 3,0 g koncentrált kénsayból oxidálószert készítünk. io 5,8 g 2-[WiMroxi-äH(ip^fluorKEenil)^butil]-l6--metoxi-l,2,i3,4Htetahidro-izofcmolint 70 'ml acetoniban oldunk és jéggel hűtjük, majd keverés közben 5 °C alatti hőmérsékleten több, mint 30 perc alatt a fenti oxidálószert 'hozzáadjuk. 2 15 óráig 10 °C alatti hőmérsékleten, majd további 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően 10%-os lug^oldatot adunk hozzá és az aeetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék oldatot etilacetáttal extnaháljuk, vízzel 20 mossuk, szárítjuk és bépároljuk. A maradékot hidrogénklorid éteres oldatával kezeljük, majd a csapadékot alkoholból atkristalyositva 5,1 g 2-[y-((4'-fluor-ibenzoil)-propil]-i6-onetoxi-l,'2,3,4--tetraihidro-tizokinolin-lhidrokloridot kapunk, a 25 termék olvadáspontja 203—204 °C. 14. példa; 30 2,7 g 6Hmetoxi-l,i2^3,4-tetrahidro-izokLnolin és 3,3 g 7-klór-^4-fluornbutirofenori, 3,0 g vízmentes káliiumfcarbonát és 100 ml N,íN-dímetilformamid elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 napig, majd forrón szűrjük. A szűrletet bepá- 35 roljuk, és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldaton vízmentes hidrogénklaridot vezetünk át, majd részletekben étert adunk hozzá. Ezt követően 4,0 g 2^[y-!(4'-)fduorHbenzoil)-propil]^6--nietoxi-l^^^-telH^Wdro-izokiinoliin-ihidroklori- 40 dot nyerünk. Az alkoholból átkristályosított termék olvadáspontja 203—204 °C. 15. példa: 45 1,0 g 2-[y-t(4'-(fluor-benzoil)-'prQpil]-i6-metoxi-l^.S.á-tetrajMdro^zo'kinolm-ihidrokloridot 50 ml metanolban oldunk, és keverés közben az oldathoz 500 mg nátriumibórhidridet adunk. További 50 2 órás keverés után a keveréket bepároljuk, vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kivonatot bepároljuk és a maradék olajat éterben oldjuk, majd vízmentes hidrogénkloridot bocsátunk át rajta. A csapadékot összegyűjt- 55 ve és izopropanol-éter elegyéből atkristalyositva 0,9 g 2-[á-hidroxi-á-i(p-(fluorHfenil)Hbutil}-é-in4etoxd-:l ,'2,i3,4-!tetraiiidro-iziokinolin-lhidroklóiridot kapunk; a termék olvadáspontja lli3—ililö °C. 60 16. példa: 1,0 g lítium-alumíniuimihidridnek 50 ml tetrahidrofurániban való oldatához 4,3 g 2-[3J (p-fluor-benzoil)-<propionil] -i6-raietil-:l ,2,3,4-tetra- 65 hidno-izoikinolinnak 70 ml tetraihddröfuirániban való oldatát adjuk 1 óra alatt. További 2 óra hosszat visszafolyiató hűtő alatt forralva, jéghűtés mellett cseppenként megfelelő vizet adunk az oldathoz, hogy a hidrád feleslegét elbontsuk. A keletkező csapadékot szűrjük, A szűrletet vízmentes nátriumszulfáton szárítva és bepárolva, 3,9 g olajszerű 2-[á-hidroxi-(5H(pHEluor-ifenil)Hbutil] H6-metil-il ,i2,i3,4ntetrahidro-izokinolint kapunk. 17. példa: 1,3 g krómtráoxidból, 4,0 g vízből és 2,0 g koncentrált kénsavból oxidálószert készítünk. 3,9 g 2-[<5-lhidroxi-(5-((pTfluor-'fenil)-ibutil3H6-(metil-1,2,8,4-itetráhidro-izokiirwHnit 30 ml acetonban oldunk, majd jégbe hűtve, keverés közben, 5 °C hőmérséklet alatt 30 perc során hozzáadjuk az oxidálószert. 2 óra hosszat 10 °C alatti hőmérsékleten, majd további 1 óra hosszat szóbahőmérsékleiten keverjük az oldatot, 10%-os lúgoldatot adunk hozzá és az aoetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék oldatot etálaoetáittal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bépároljuk. A maradékot hidirogénklorid éteres oldatával kezeljük, majd a csapadékot alkohollal átkristályosírtiva 3,4 g 2-[y-i(4%fluor--Jbenzoil)-propil] -^6Hmetil-4 ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4iidrokloridot kapunk; a termék olvadáspontja 200-—1201 °C. 18. példa: 1,4 g 6-metil-l,i2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 1,6 g y-iklór-4-fluor-(bu(tirofenon, 1,5 g vízmentes káliuimkaribonát és 50 ml N.N-dimetilnformamid elegyét visszafolyató hűtő alatt 70 óra alatt forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrletet bépároljuk, és a maradékot alkoholban oldjuk. Vízmentes hidrogénkloridot bocsátunk át rajta, majd cseppenként étert adunk hozzá, hogy a sót kicsapjuk. Az így nyert 2ft g nyers 2-[y-(4'-f luor-,beinaoil)-í)ropil] -&-metil-l ^2,3,4-rfjetrahidro-izokinolint alkoholból átkristályositjuk; a termék olvadáspontja 2O0-H2O1 °C. 19. példa: ISO mg nátriurnnbórhidrideit adunk 0,4 g 2-[y-i(4'-f luor-ibenzoil)Hpropdl] -6-metil-il ,2,13,4-tetrahidro-izokinolm-hidrokloríd 30 ml metanolban készült oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumo,t vízmentesítjük és bépároljuk. A maradék olajat éteriben oldjuk, majd vízmentes hidrogénkloiridot bocsátunk át rajta. A csapadékot etanol-éter elegyéből átkristályositjuk 0,3 g 2-[á-ihidroxi-(5-HÍp-fliuor^erúlJibu^J-fi-metil-l^^^-tetrahidro-izokinolm-hidroklDrddoít kapunk; a termék olvadáspontja 166—170 °C. 10
