161989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására
3 3,4-tetrahidro-izokinolin-származékot — ahol R1 , R2 és R 3 jelentése a fenti — redukáló szerrel reagáltatunk, az így kapott, X helyében^COH-t tartalmazó I. általános képletnek megfelelő I' általános képlettel jelölt N-(á-hidroxi-s -fenil-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-«zármazékot — ahol R1 , R 2 és R 3 jelentése a fenti — vagy annak savaddiciós sóját adott esetben egy oxidáló szerrel reagáltatjuk és az így kapott, X helyében =CO-t tartalmazó I., általános képletnek megfelelő I" általános képlettel jelölt N-(y-benzoil-propil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-szármázékot — ahol R1, R 2 és R 3 jelentése a fenti — elkülönítjük. Az eljárás első lépését képező redukciót egy megfelelő szerves oldószerben különböző redukálószerekkel végezhetjük. Az előnyös redukálószerek közé tartoznak a fémhidrid-komplexek, főként a lítium-alumínium-hidrid, diborán vagy nátrium-bórhidrid-alumíniumklorid. A redukálószert sztöchiometrikus mennyiségben vagy fölöslegben használjuk, így az F általános képletű vegyületet általában magas hozammal kapjuk. A redukciót 0 °C és az oldószer forráspontja, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A fémhidrid-komplex-szel történő redukciónál használt oldószerekre példaként a következőket soroljuk fel: dietiléter, di-n-butiléter, tetrahidrofurán, dioxán, formaldehid-dimetilacetát, N-etilmorfolin, etilénglikol-dimetiléter, dietilénglikol-dimetiléter. stb. A reakció befejezése után a redukálöszer fölöslegét és a képződött komplex vegyületet víz, alkohol, etilacetát vagy hasonló oldószer hozzáadásával elbontjuk, majd az előállítani kívánt vegyületet elkülöníthetjük, adott esetben átkristályosítással tovább tisztíthatjuk stb. Kívánt esetben a terméket ásványi savval vagy szerves savval történő kezeléssel savaddiciós sóvá alakítjuk át. A savaddiciós sók előállítására alkalmas savak közül pl. a következők jönnek számításba: sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénbromid, tiociánsav, ecetsav, propionsav, oxálsav, citromsav, almasav, borkősav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, glikolsav, benzoesav, fahéjsav, p-aminoszalicilsav, szalicilsav, metánszulfonsav, aszkorbinsav stb. Az előbbiekben ismertetett eljárással az X helyében -^COH-t tartalmazó, I. általános képletnek megfelelő I' általános képletű vegyületek magas hozammal állíthatók elő. Ezekre példaként a következőket soroljuk fel: 2-[á-(4-fluor-fenil)-<5-hidroxi-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2_[<5-(4-fluor-fenil)-á-hidroxi-butil]-5-klór-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2_[á_(4-fluor-fenil)-(5-hidroxi-butil]-6-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[<5-(4-fluor-fenil)-á-hidroxi-butil]--T-klór-l^.S.é-tetrahidro-izokinolin, 4 2H[á-(4-fluor-fenil)-á-hidroxi-butil]-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[á-(4-fluor-fenil)-á-hidroxi-butil]--6-bróm-í,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 5 2-[<5-(4-fluor-fenil)-á-hidroxi-butil]-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-.[á-(4-fluor-fenil)-ő-hidroxi-butil]-6-izopropil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2^á-(4-fluor-fenilH-hidroxi-butil]-10 -6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[<5-(4-fluor-fenil)-ő-hidroxi-butil]-6-izopropoxi,-Í,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[á-(4-fluor-fenil)-<5-hídroxi-butil]-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 15 2-l[<5-(4-f luor-f enil)-<5-hidroxi-butil]-5-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{<5-(4-fluor-fenil)-(5-hidroxi-butil]--6-trifluor-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[<5-(4-klór-fenil)-<3-hidroxi-butil]-20 -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2^[á-(4-bróm-fenil)-ő-hidroxi-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[(5-(p-tolil)-(3-hidroxi-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 25 2-j[á-(4-izopropil-fenil)-á-hidroxi-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[ó-(4-metoxi-fenü)-<5-hidroxi-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[ó-(4-izopropoxi-fenil)-á-hidroxi-butil]-30 -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{á-(4-trifluor-metil-fenil)-á-hidroxi-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-i[á-(2-klór-4-fluor-fenil)-á-hidroxi-butil]---1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, ( -35 2-[ó-(2,4-difluor-fenil)-ő-hidroxi-butil]--1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin. Az eljárás második lépését, az oxidációt megfelelő oldószeres közegben különböző oxidáló-40 szerek segítségével kivitelezzük: A találmány szerinti eljárásban használt oxidálószerek közül a következőket említjük: mangándioxid, krómsav, kromátok, oxigén, ózon, dimetilszulfoxid, káliumpermanganát, ozmium-43 oxid és szerves persavak. Ezen kívül Oppenauer-féle oxidáció vagy fotooxidáció is alkalmazható. Az oxidációs reakciót vízben vagy egy szerves oldószeres közegben 0 °C és 40 °C 50 közötti hőmérsékleten, esetleg ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Az itt felhasználható oldószerekre példaként a petrolétert, étert, kloroformot, széntetrakloridot, benzolt, ecetsavat, acetont, piridint, etilacetátot 55 stb. említjük. Az oxidáció eredményeképpen kapott I" általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakíthatjuk át az első lépésben 60 használt ásványi savval vagy szerves savval. Az utóbbi eljárási lépéssel a következő vegyületek állíthatók elő: 2-[y-(4-fluor-benzoil)-propil]-65 -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2
