161962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA2 - típusú prosztaglandin- származékok előállítására
161962 19 D. lépés: 15ot-(2-tetrahidropiraniloxi)-10£-bróm-9,9-dimetoxi-5-cisz-13-tr anszprosztadiensavas metilészter 836 mg 15ot-(2-tetrahidropiraniloxi)-9-metoxi-5-cisz~9,13-transz-prosztatriensavas metilészter, 50 ml metilalkohol és 690 mg nátriumacetát elegyét —60 °C-ra hűtjük, majd 9,5 ml 3,3 g/ /100 ml titerű metanolos brómoldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 500 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 3 :1 arányú éter-víz elegygyel elegyítjük. Az éteres fázist vízzel a mosóvíz semleges kémhatásáig mossuk, majd magnéziumszulfáton és nátriumhidrogénkarbonáton megszárítjuk, végül szűrjük. Az éteres oldathoz 2—3 csepp trietilamint adva és az oldószert vá-, kuumban elpárologtatva 1 g 15or-(2-tetrahidropiraniloxi)-10£-bróm-9,9-dimetoxi-5-cisz-13--transz-prosztadiensavas metilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő lépésben. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. E. lépés: 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-9-oxo-5--cisz-10,13-transz-prosztatriensavas metilészter 1 g 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-10i"-bróm-9.9-~dtaetoxi45-!eisz-<13-transziprosztadiensavas .metilészter és 1,15 g l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én 15 ml dimetilszulfoxidban készített elegyét 15 órán keresztül 0,5 Hgmm vákuumban 85 °C-on melegítjük, imaijd az il,i5HdiazaHbicikk>[4,3,0]noti-5-ént és a dimetilszulfoxidot 80 °C-on 6,5 Hgmm vákuumban ledésztilláljuk. Ezután a maradékot etilacetáttal elegyítjük, az elegyet telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük és 15 percen keresztül keverjük. Ekkor dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, végül szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 70 : 30 arányú ciklohexán-etilacetát elegyet alkalmazunk. Az eluálószer elpárologtatása után 380 mg 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-9-oxo-5-cisz-10,13-transz-prosztatriensavas metilésztert kapunk. A sárga olaj alakú termék a legtöbb szerves oldószerben oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés: C26 H4Ü0 5 képletre. M = 432. Számított: C = 72,22%; H = 9,25%; Talált: C = 72,5 %; H = 9,3 %. Infravörös spektrum {kloroformban) Észtercsoport karbonilcsoportjának jelenléte 1730 crcr'-nél, ciklopentanon karbonilcsoportjának jelenléte 1705 cm^-nél, kettőskötés jelenléte 1588 cmr'-nél. 20 Ultraibolya spektrum (etanolban) Maximum 217 nm-nél, «=10 050. 5 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták íe az irodalomban. F. lépés: 15a-hidroxi-9-oxo-5-cisz-10,13-transzl" -prosztatriensavas metilészter 360 mg 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-9-oxo-5--cisz-1 ü, 13-transz-prosztatriensavas metilésztert, 10 ml metanolt, 21 mg oxálsav-dihidrátot és 1 15 ml vizet keverés közben 8 órán keresztül 45 °C-on tartunk, majd az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot kloroformmal elegyítjük, a kloroformos fázist a mosóvíz semleges kémhatásáig vízzel mossuk, 20 magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 50 : 50 arányú ciklohexán-etilacetát elegyet alkalmazunk. Az eluálószer elpárologtatása után színtelen folya-25 dék formájában 220 mg 15ec-hidroxi-9-oxo-5--cisz-10,13-transz-prosztatriensavas metilésztert kapunk. A termék a legtöbb szerves oldószerben oldódik, vízben oldhatatlan, Elemzés: C21H32O4 képletre. M^=348. 30 Számított: C = 72,37%; H = 9,26%; Talált: C = 72,7 %; H = 9,4 %. Ultraibolya spektrum (etanolban) 35 maximum 216 nm-nél, c — 10 100. 40 5. példa: 15a-hidroxi-9-oxo-5-cisz-10,13-transz-prosztátriénsav A. lépés: 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-10|-bróm-45 -9,9-dimetoxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav 4. példa C. lépés vagy fentiek szerint előállított 2,45 g 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-9-metoxi-50 -5-cisz-9,13-transz-prosztatriénsav, 200 ml metilalkohol és 2,13 g nátriumacetát elegyét —70 °C-ra hűtjük, majd 1 óra alatt cseppenként 18,5 ml 5,5 g/100 ml titerű metanolos brómoldatot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet ez-55 után hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 1 órán keresztül keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 1 :1 arányú éter-etilacetát eleggyel elegyítjük, megszárítjuk, az elegyet méhány csepp 1,5-diaza-tbi-60 ciklo[4,3,0]non-5-énnel meglúgosítjuk, majd szárazra pároljuk. Ilyen módon sárga olaj formájában 3,16 g 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-10£-bróm-9,9-dimet-65 oxi-5-cisz-13-transz-prosztatriénsavat kapunk. 10
