161925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-hidroxi-alfa- (1-aminoetil)-benzilalkohol származékainak előállítására
17 Elemzés C14H19NO6 képletre: Számított: 0 = 56,56% H = 6,44% N = 4,70%, Talált: 0 = 56,62% 11 = 6,15% N=5,01P/oi 5 A kapott a-(l-acetamidoetil)-vegyületet az 1. példa b) lépésében leírt, savval katalizált átrendeződéssel (—)-eritro-a-(l-a'minoetil)-3-metoxibenzilacetáttá (ÍR,2S) alakítjuk. Racém eritro-ia-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzilalkohol-hidro- 10 géntartarátból a fenti eljárással raicém eritro-3--metoxi-acetilészter-vegyületet állítunk elő. A racém eritro-ia-(l-benzamidoetil)-3-hidroxi-benzilalkoholból a 6. példában leírt eljárással, és a 2. példa b) lépésében ismertetett átrendező- 15 déssel racém eritro-ict-(l-aminoetil)-3-metoxi-benzil-benzoátot állítunk elő. A racém eritro-a-(l-benzamidoetil)-3-hidroxi-benzilalkoholt a 2. példa a) lépésében ismertetett módon állítjuk elő racém eritro-a-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzil- 20 alkoholból. 7. példa: 25 Eritro-«-(l-ammoetil)-3-metoxi-6-metil-benzil-propionát előállítása a) lépés: 3-Metoxi-6-metil-propiofenon előállítása 30 13,8 g (0,069 mól) 2-bróm-4-metoxi-toluolból és 1,7 g (0,069 g-atom) magnéziumforgácsból 100 ml vízmentes etiléterben előállított Grignard-reagens-oldathoz keverés közben 3,8" g 35 (0,69 mól) propionitril 25 ml vízmentes.etiléterrel készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, és 50 ml hideg, tömény sósavoldattal 40 elegyítjük. A savas vizes rétegeit elválasztjuk, 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 250 ml etiléterrel . extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és sötét 45 olajjá bepároljuk. A maradékot rövid Vigreux oszlopon keresztül desztilláljuk. 3,5 g (28,5%) 3-metoxi-6-metil-propiofenont kapunk, fp.: 146,0—1470 °C/18 Hgmm. A termék középső frakcióját analitikai célból újra desztilláljuk. 50 Elemzés C11H14O2 képletre: Számított: C = 74,12% H = 7,91% Talált: C = 73,75% H = 7,80% b) lépés: 3-Metoxi-6-metil-a-hidroxi-imino-propiofenon előállítása 3,0 g (0,017 mól) 3-metoxi-6-metil-propio- 60 fenon 50 ml vízmentes etiléterrel készített oldatába szobahőmérsékleten 2,1 g (0,018 mól) frissen desztillált izoamilnitrit 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyen az adagolás alatt és az adagolás után 65 18 30 percig száraz sósavgázt vezetünk keresztül. A reakcióelegyet ezután 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sósav fölöslegét és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott szilárd terméket hexánnal mossuk és 65 °C-on szárítjuk. 2,6 g (75%) oximvegyületet kapunk, op.: 135,0—138,0 °C. A terméket metanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az analitikai tisztaságú minta olvadáspontja az előzővel azonos. Elemzés CiiH13 N03 képletre: Számított: C = 63,75% H = 6,32% N=6,75% Talált: C = 63,82%, H = 5,98% N=6,90%! c) lépés: 3-Metoxi-6-metil-of-amino-propiofenon-hidroklorid előállítása 3,0 g (0,028 mól) 3-metoxi-6-metil-ia-hidroxiimino-propiofenon, 100 ml 2 n etanolos sósavoldat és 0,5 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét 25 c C-on, atmoszférikus nyomáson 2 ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 3,0 g (46%) 3-metoxi-6-metil-ia-amino-propiofenon-hidrokloridot kapunk, op.: 179,7—182,7 °C (bomlás). Elemzés CIIHI6 C1N0 2 képletre: Számított: C=57,51% H = 7,02% N = 6,09% Talált: 0 = 57,56% H = 6,96% N=6,26% d) lépés: Eritro^o-(l-aminoetil)-3-metoxi-6--metil-benzil-propionát előállítása 1,5 g (0,0044 mól) 3-metoxi-6-metil-ia-amino-propiofenon-hidroklorid, 0,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 30 ml víz elegyét atmoszférikus nyomáson, 25 °C-on 1 ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A fehér, szilárd maradékot etanol és etiléter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 1,3 g (87%) eritro-ta-(l-aminoétil)-3-metoxi-6-metil-benzilalkohol-hidrokloridot kapunk, op.: 249—250 °C (bomlás). Elemzés CHHI8 C1N0 2 képletre: Számított: C = 57,01% H=7,83%, Ni=6,05% Talált: C = 57,37% H=7,52% N = 6,05% A kapott terméket az 1. példa a) lépésében leírt eljárással alakítjuk a kívánt eritrcHot-(l-aminoetil)-3-metoxi-6-metil-benzil-propionáttá. Az eljárás során ecetsavanhidrid helyett propionsavanhidridet használunk fel. 8. példa: (+)-Eritro^c(-(l-aminoetil)-3-(m-klórbenziloxi)-benzil-benzoát (1R.2S) előállítása 9
