161925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-hidroxi-alfa- (1-aminoetil)-benzilalkohol származékainak előállítására
161925 19 a) lépés: Eritro-a-(l-aminoetil)-3-(m-klórbenziloxi)-benzilalkohol előállítása 8,8 g (0,043 mól) eritro-«-(l-acetamidoetil)-3--hidroxi-benzilalkohol ifracém eritro-a-(l-amino- 5 etil)-3-hidroxi-benzilalkoholból az 1. példa a) lépésébén leírt módon előállított termék], 30,0 g vízmentes káliumkarbonát, 10,0 g (0,0487 mól) m-klórbenzilbromid és 500 ml Merck reagens minőségű aceton elegyét 20 órán át keverés és 10 visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet melegen szűrjük, és a szűrletet vízsugárvákuumban, 40—70 c C-on narancssárga olajjá bepároljuk. Az olajos'maradékot 100 ml víz és 100 ml etilacetát elegyében oldjuk, az elegyet 15 10%-os nátriumhidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 3X150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 2 X X100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium- 20 szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vízsugárvákuumban, 40—70 °C-on narancsvörös olajjá bepároljuk. A maradékot 50 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldat és 150 ml etanol elegyében oldjuk, és az oldatot 18 órán át keverés és visz- 25 szafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízsugárvákuumban, 40—70 °C-on betöményítjük, az etanol főtömegét lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd nátriumkloriddal telítjük és 3X75 ml etilacetáttal extra- 30 háljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűr letet vízsugárvákuumban 40—70 °C-on bepároljuk. Sárga, olajos m-klórbenziléter-származékot kapunk. 35 .20 b) lépés: (-|-)-EritrcHoe-(l-aminoetil)-3-(m-klórbenziloxi)-benzil-benzoát (1R,2S) előállítása 2,7 g (7,0 mmól) (+)-di-p-toluil-l-borkősav metanolos oldatához 2 g (6,85 mmól), az a) lépésben kapott racém aminoalkoholt adunk. Az elegyhez óvatosan, hűtés közben etilacetátot adunk, és ä kivált szilárd terméket az olvadáspont és optikai forgatóképesség állandósulásáig izopropanolból vagy metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. A másik diasztereomer vegyületet tartalmazó anyalúgokat betöményítjük, és a kapott szilárd terméket hasonló módon átkristályosítjuk. A balraforgató aminoalkohol tisztított tartarátsóját vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz híg nátriumhidroxid-oldatot és etilétert adunk. Az eleegyet a szilárd anyag teljes feloldódásáig rázzuk. Az étéres oldatot vízzel mossuk, nátriumszülfát fölött szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot a korábbiakban leírt módon etanolos metánszulfonsav-oldattal kezeljük, és a kapott mezilát-sót etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Tiszta, 117—120 °C-on bomlás közben olvadó (—)-eritro-«x-(l-amino-40 etü)-3-(m-klórbenáloxi)-benzilalkohol-mezilátsólt kapunk, (ÍCC)25 D .= 15,2° (c=l,0, vízben). A kapott optikailag aktív vegyületet a 4. példában leírt módon alakítjuk a kívánt (+)-eritro-ia-(l-aminoetil)-3-(m-klórbenziloxi)-benzil-benzoálttá azzal a különbséggel, hogy a b) lépésben 2--metil-benzoilklorid helyett benzoilkloridot használunk fel. A 8. példa c) lépésében előállított racém eritro-konfigurációjú vegyületből racém eritro-konfigurációjú benzoát-származékot állítunk elő. A 8. példa c) lépésében kapott racém eritro-konf igurációjú terméket az 1. példában leírt eljárással eritro-j a-(l-aminoetil)-3^ -(m-klórbenziloxi)-benzilacetáttá alakítjuk. Hasonló módon, a 4. példában leírt eljárással benzoilklorid és (—)-eritrcHa-(l-etilaminoeitil)-3--hidroxi-benzilalkohol reakciójával (-f-)-eritro-a-l(l ^etilamin'oetilJ-iS-lhidroxHbenzil-ibeinzoátot állítunk elő. A kiindulási anyag előállítása során az 1. példa a) lépésében leírt eljárással kapott iG£-(l-acetamidoetil)-vegyületet etiléteres közegben lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-hidroxi-ioc-(l-aminoetil)-benzilalkohol származékok és sóik előállítására — ahol R1 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil-, halogénnel szubsztituált benzil-, alkanoil- és benzoil-csoport, X jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil- vagy helyettesített fenil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú älkil-csoport, — azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyüle-45 tet — ahol R1, R 2 és X jelentése a fent megadott, és Z hidroxil-csoportot vagy klóratomot jelent — sasav közegben átrendeződésnek vetünk alá; vagy 50 b) valamely R2 COOH általános képletű sav — ahol R2 jelentése a fent megadott — halogenidjét vagy anhidridjét (IV) általános képletű, a nitrogénatomon védőcsoportot hordozó cr-(l-aminoetil)-benzilalkohol-származékkal — 55 ahol R1 és X jelentése a fent megadott, és R7 a nitrogénatomra felvitt, lehasítható védőcsoportot jelent — reagáltatunk és behasítjuk a védőcsoportot, és kívánt esetben az (I) általános képletű eo bázisokat savaddiciós sóikká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) álta-65 lános képletű vegyületet — ahol R1, X, R2 és 10
