161925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-hidroxi-alfa- (1-aminoetil)-benzilalkohol származékainak előállítására
161925 15 18 kot etiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölöltt szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldathoz etanolos sósavoldatot adunk, és az elegyet lehűtjük. A ki- 5 vált kismennyiségű dibenzilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrlethez etilétert adunk. 17,0 g (34,4%) m-benziloxi-a-dibenzilamino-propiofenon-hidroklorid válik ki, op.: 142,9—145,9 °C. A termék analitikai tisztaságú mintáját etilace- 10 tát hexán elegyből végzett átkristályosítással állítjuk elő. Elemzés C30H30CINO2 képletre: Számított: C = 76,33% 11 = 6,41% N = 2,97% 15 Talált: C = 76,29% H = 6,06%, N=3,21P/0 i c) lépés: Treo-3-benziloxi-a-(l-dibenzilaminoetil)-benzilalkohol előállítása 20 Az m-benziloxi^a-dibenzilaminopropiofenon-bázist a következőképpen szabadítjuk fel: 4,26 g (9,03 mmól) m-benziloxwx-dibenzilamino-propiofenon-jhidroklorid, 25 ml víz, 5 ml 10%-os 25 nátriumhidroxid-oldat és 50 ml etiléter elegyét választótölcsérben a szilárd anyag teljes feloldódásáig rázzuk. Az etiléteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet erélyes keverés 30 közben, 30 perc alatt, nitrogénatmoszférában 0,3 g lítiumalumíniumhidrid és 20 ml száraz etiléter elegyéhez adjuk. Az elegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, és a lítiumalumíniumhidrid 35 fölöslegét telített kálium-hátrium-tartarát oldattal elbontjuk. A kapott viszkózus vizes ele^ gyet etilacetáttal többször extraháljuk. Az etilacetátos oldatokait egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszul- 40 fát fölött szárítjuk és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 3,2 g (81,0%) treo-konfigurációjú alkoholt kapunk, amely 115 °C-on lágyul, 117,6—122,1 °C-on olvad. A terméket benzol és hexán elegyéből, majd .méta- 45 nolból átkristályosítjuk. 2,4 g (60,7%) treo-3--benziloxÍHaH(l-dibenzilaminoetil)-benzilalkoholt kapunk, op.: 122,6—124,6 °C. Elemzés C30H31NO2 képletre: 50 Számított: C*= 82,34% H = 7,14% N = 3,20% Talált: C = 81,89% H = 6,80%, N = 3,20%i d) lépés: Treo-ce-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzilacetát előállítása 55 1,0 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor, 2,15 g (4,92 mmól) treo-3-benziloxi-ta-(l-dibénzilaminoetü)-benzilalkohol, 1,0 ml 8 n etanolos só- 60 savoldat és 50 ml absz. etanol elegyét atmoszférikus nyomáson 25 °C-on hidrogénezzük. 15 perc elteltével az elegy 2 ekvivalens hidrogént vesz fel. A katalizátort kiszűrjük, és az elegyhez 1,0 g 5%~os palládium/alumíniumoxid ka- 65 talizátort adunk. A hidrogénezést 52 °C-on és atmoszférikus nyomáson folytatjuk. Az elegy 1 ekvivalens hidrogént vesz fel. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal ^semlegesíti jük, nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal többször extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 0,1 g olajos terméket kapunk. A vizes oldatot szárazra pároljuk (csökkentett nyomáson), és a maradékot forró etilacetáttal extraháljuk. További 0,33 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket etanol és etilacetát elegyében ekvivalens mennyiségű fumársawal kezeljük. Treo-3-hidroxi^a-(l-aminoetil)-benzilalkohol-fumarátsót kapunk, op.: 212,4—214,4 °C (bomlás). Az így kapott terméket metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 215,4—216,4 °C-on bomlás közben olvadó, analitikai tisztaságú terméket kapunk. Elemzés C22H30N2O8 képletre: Számított: C = 58,65% H = 6,71% N = 6,22%| Talált: C = 58,29% H = 6,66% N = 6,64% A kapott treo-vegyületet az 1. példa a) lépésében leírt módon ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és a kapott á-(l-acetamidoetil)-szármázékot az 1. példa b) lépésében ismertetett, savval katalizált átrendezéssel treo-a-(l-äminoe!til)-3--hidroxi-benzilacetáttá alakítjuk. 6. példa: (—)-Eritro-ict-(l-aminoetil)-3-metoxi-benzilace!tát (1R,2S) előállítása 15 g (0,0719 mól) (—)-eritro-Ja-(l-acetamidoetil)-3-hidroxi-benzilalkohol (az 1. példa „a" lépésében leírt eljárással előállított termék), 30 g vízmentes káliumkarbonát, 13,2 g dimetilszulfát és 500 ml aceton elegyét 8 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk. Az acetonos oldatot vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 50 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldat és 15Q ml etanol elegyéhez adjuk. Az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban az etanol és a víz főtömegét lepároljuk. A kb. 100 ml maradékot nátriumkloriddal telítjük, és a nyers terméket 3X100 ml etilacetátba extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 13 g maradékot etanolban oldjuk, az oldathoz 15 g maleinsavat adunk, és a termék hidrogénmaleátsóját etiléterrel kicsapjuk. 10,4 g (48,8%) metoxi-vegyületet kapunk, op.: 153,4—155,9 °C (bomlás). Etanol és etiléter elegyéből végzett átkristályosítás után 153,4—154,4 °C-on bomlás közben olvadó, analitikai tisztaságú terméket kapunk, (a)2 ^^— 24° (c—2, vízben). 8
