161925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-hidroxi-alfa- (1-aminoetil)-benzilalkohol származékainak előállítására
13 161925 14 helyett {-{-) vagy i(-—)-treo-iaH(il^aimmoetil)-3--benziloxi-benzilalkoholból indulunk ki. A kapott terméket ab) lépésben leírt módon reagáltatjuk tovább. A treo^oKl-aminoetil)-m-benziloxi-benzil-benzoát optikailag aktív izomerejeihez jutunk. A diészterek előállítása során az a) lépésben (—)-éritro-!a:-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzilalkoholból indulunk ki, és a kapott N-karbobenzilqxi-vegyületeket fölös mennyiségű (legalább 2 mólekvivalens) savkloriddal reagáltatjuk a b) lépésben. A fenti eljárással eritro-tcc-[l-(N-kärbobenziloxi)-aminoetil]-3-hidroxi-benzilalkoholból a b) lépésben leírt eljárással, fölös mennyiségű benzoilkloriddal eritro-«^l-aminoetil)-3-benzoiloxi-benzil-benzoátot* állítunk elő. Hasonló módon állítjuk elő az eritro-3-acetoxi~oc-(l-aminoetil)-benzilacetátot is úgy, hogy a b) lépésben savhalogenidként fölöslegben vett acetilkloridot alkalmazunk. 4. példa: (+)-Eritro-ta-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzoil-2'-metilbenzoát (1R,2S) előállítása ' a) lépés: (~{-)-Treo-3-(2-amino-l-klórprofil)-fenolhidroklorid-hidrát előállítása 31,8 g (0489 mól) (—)-eritnwa-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzilalkohol 120 ml kloroformmal készített oldatába keverés közben, 25 °C-on, nitrogénatomszférában 147,0 g (0,71 mól) tiönilkloridot adagolunk lassú ütemben. A beadagolás alatt az elegy 50 °G-ra melegedik, és ekkor élénk reakció indul be. Az elegy keverését és melegítését a habzás megszűnéséig leállítjuk. Az elegyet ezután 20 percig 55 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadékot kiszűrjük, 400 ml benzollal mossuk és 1 órán át 75 °C-on szárítjuk. 36,7 g (88%) terméket kapunk, o. p.: 118,0—121,0 °C, 025D^=+Vily2° (c = 2, metanoliban). Elemzés C9 Hi 3 ClNO.H 2 0 képletre: Számított: C = 45,01% H = 6,30% N = 5,83% Talált: C = 44,85% H = 6,02»/0i N = 5,81% H2 0 = 0,9 mól b) lépés: (-f)-EritroHa-(l-aminoetil)-3-hidroxi-berizil-2'-metilbenzoát (1R,2S) előállítása 3,5 g (0,0146 mól) (+)-treo-3-(2-amino-l-klórpropil)-fenoHiidroklorid-hidrát (az a) lépésben előállított termék) és 4,9 g (0,0316 mól) _2-metil-benzoilklorid 50 ml etilacetáttal készített oldatához 20—30 °C-on, erélyes keverés közben, lassú ütemben 7,94 g nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, és a vizes réteget 2X50 ml friss etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson 60 °C-on bepároljuk. 5,8 g nyers 2^metil-5 benzamid-vegyületet kapunk. Az így kapott közbenső terméket tisztítás nélkül 60 ml 7 n etanolos sósavoldat1 és 10 csepp víz elegyében oldjuk, és az elegyet 30 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson 75 °C-on lepároljuk, és a szilárd maradékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 0,58 g (12,3%) 2-metilbenzoát-észtert kapunk, amely 15 231 °C-on lágyul és 234 °C-on bomlik. Metanol és etilacetát elegyéből végzett másodszori átkristályosítás után analitikai tisztaságú, 237— 239 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk, (:a)25 p —+45,0° («5=2, metanolban). 20 Elemzés C17H20CINO3 képletre: Számított: C = 63,44% H = 6,26% N = 4,35%> Talált: Ct= 63,43% H = 6,60%, N = 4,29%! 5. példa: Treo-«t-(l-aminoetil)-3-hidroxibenzil-acetát előállítása * 30 a) lépés: m-Benziloxin a-brómpropiofenon előállítása 50 g (0,208 mól) m-benziloxi-propiofenon 50 35 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben, 3/4 óra alatt 32,5 g (0,203 mól) bróm 50 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A beadagolás alatt az elegyen nitrogént áramoltatunk át, és a nitrogén bevezetését a be-40 adagolást követően 3 órán át folytatjuk. A metilénkloridos oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk 45 és a maradékot etiléterben oldjuk. Az éteres oldatot 5%-os nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és szűrjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. 50,5 50 8 (78P/o) o-brómketon-származékot kapunk, op.: 46,5—49 °C. Elemzés Ci6Hi5 Br02 képletre: Számított: CM60,20% H = 4,74% Br = 25,04% 5S Talált: C = 59,96% H = 4,58% Br = 25,36% b) lépés: m-Benziloxi-ct-dibenzilamino-propiofenon-hidroklorid előállítása 60 33,5 g (0,105 mól) m-benziloxi-oc-bróm-propionfenon és 43,4 g (0,220 mól) dibenzilainin 400 ml absz. etanollal készített oldatát 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, ""és a szűrletet 65 csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradé-
