161925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-hidroxi-alfa- (1-aminoetil)-benzilalkohol származékainak előállítására
161925 11 12 2. példa: (+)-Eritro-*c-(l-aminöetil)-3-hidroxibenzilbenzoát (1R,2S). előállítása a) lépés: (+)-Eritro-i05-(l-benzamidoetil)-m.-hidroxi-benzilalkohol előállítása 37,5 g (0,118 mól) (—)-eritro-a-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzilalkohol-(+)-hidrogéntartarát 375 ml vízzel készített, 5 °C-os oldatához 97,5 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd 56,4 g (0,25 mól) benzoesavanhidridet adunk. Az elegyet 20 órán át 20—30 °C-on keverjük, majd 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk, a maradékot 200 ml metanol és 100 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk, és az elegyet 20 órán át 20—30 °C-on keverjük. Az oldatért 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és a terméket 2x200 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát^oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriiumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etanol és benzol elegyéből átkristályosítjuk. 20,7 g (64,7%) terméket kapunk, o. p.: 123—126 °C. A terméket etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú terméket kapunk, o. p.: 126,6—128,6 °C, (a)25D == +42,8° (c = 2, metanolban). ' Elemzés C16H17NO3 képletre: Számított: C = 70,83% H = 6,32% Talált: C — 71,09% H = 6,51% b) lépés: (+)-EritroH0t-(l-aminoetil)-3-hidroxi--benzil-benzoát (1R,2S) előállítása 2,7 g i(9,96 imól) az a) lépésben előállított (+)-eritroHa-(l-benzamidoetil)-3-hidroxi-benziíalkohol, 1,2 ml 8 n etanolos sósavoldat és 50 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot fölös mennyiségű, telített nátriumkarbönát-oldattal, majd 50 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes réteget ismét 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és 20 órán át 20—30 °C-on állni hegyjuk. A kismennyiségű oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szürlethez fölös mennyiségű etanolos sósavoldatot adunk. Az elegyet lehűtjük. 0,50 g (16,2%) treo-izomertől mentes, eritro-konfigurációjú benzoilésztert kapunk. Etanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után itiszta terméket kapunk, amely 253 °C-on bomlás közben olvad. 3. példa: (+)-EritroHaH(il-aminoetil)-3-hiiiroxi-foenzilbenzoát (1R,2S) előállítása a) lépés: Eritro-a-(l-äminoetil)-3-benziloxi-N-karbobenziloxibenzilalkohol előállítása 5 30,0 g (0,0805 mól) (—)eritro-a-(l-aminoetil)-m-benziloxibenzilalkohol-hidrogénmaleátsó 300 ml vízzel és 300 ml acetonnal készített, hideg elegyéhez keverés közben 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk, amíg az ol-10 dat pH-értéke 8,5 marad. Az enyhén bázikus oldathoz ezután jéghűtés közben, 40 perc alatt 15,3 g (0,090 mól) karbobenziloxikloridot csepegtetünk. A karbobenziloxiklorid beadagolásával egyidejűleg az oldatba nátriumhidroxid-15 oldatot adagolunk, és így az elegy pH-ját 8,0— 8,5 értéken tartjuk. A beadagolás után az elegyet jégfürdőn 2,5 órán át keverjük, majd az elegy pH-ját 6 n sósavoldattal 2,0 értékre állítjuk. A sósayoldatot lassan adagoljuk be: A 20 terméket kiszűrjük és etilacetát és 30—60 °C forrásponttartományú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 15,2 g 114—116 °C-on olvadó terméket kapunk. Az anyagból további 1,6 g 110—112 °C-on olvadó terméket különítünk el. 25 b) lépés: (+)-Eritro-ia-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzil-benzoát (1R,2S) előállítása 30* 5,0 g (0,0128 mól), az a) lépésben kapott termék 100 ml vízmentes piridinnel készített oldatban 100 °C-on, lassan, keverés közben 1,9 g (0,0135 mól) benzoilklorid 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatát adagoljuk. A beáda-35 golás után a reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on keverjük, majd 18 órán át 20—30 °C-ra hagyjuk hűlni. A piridint csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos marádéköt 200 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 ml 6 n sósav-40 oldatot tartalmazó 200 ml vízzel mossuk, és a vizes réteget friss etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Nyers benzoilészter-45 vegyületet kapunk, amely benzil- és karbobenziloxi-védőcsoportokat hordoz. A védőcsoportok eltávolítása érdekében a terméket 12 ml 6 n sósavoldatot tartalmazó 200 ml etanolban, 20—30 °C-on, _ atmoszférikus nyomáson, 0,8 g 50 10%^os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, A szilárd maradékot etanol és etiléter elegyéből 55 átkristályosítjuk. 1,8 g (45,71%) terméket kapunk hidrokloridjá formájában. A termék 253 °C-on lágyul, 256 °C-on bomlik. i(a)25 o = 1=4-81,7° (c = 3, metanolban). Elemzés Ci6H18 ClN0 3 képletre: 60 Számított: C = 62,43% H = 5,89% N=4,55%, Talált: C = 62,31%, H = 6,13%, N = 4,51% Az a) lépésben leírt eljárást hajtjuk végre 65 azzal a különbséggel, hogy eritro-aminoalkohol 6
