161925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-hidroxi-alfa- (1-aminoetil)-benzilalkohol származékainak előállítására

161925 5 6 eritrcHS-^-pikoliloxi, 2-tienilmetiloxi, furfuriloxi, 4-pikoliloxi, 2ipiranilmetiloxi, 2-<piperidümetiI-óxi)-a-l(il^afmijnoetiil)-ibenzilalkohol, eritro^-|(imetil)H3Hmetoxi^aH(il-axninoetil)-benzilalkohol, eritro-i6-i(etil, metil)^Hmetoxi-aH(:lnaminoetil).. -benzilalkohol, -eritro-3-hidtroxina-[l-imetil-j(ivagy etil)-aiminaetil] --foenzilalkohol, eritroHéHÍmetil^S-ihidroxiHaHÍil^aminoietilJ-ibanzilalkohol,. ' eritroH3-i(!4-(piriidiloxi, 2-piridiloxi, 2-piraziniloxi)-a-(il^aminoetil)wbeinzilalkdhoJ, eritro-43- [((Infenilcikioihexiloxi), (2-tfenilciklohexiloxi), (i2-tfenilciiklopentiloxi)] -ra^lHatminoetil)--benzilalkohol, eritro^3-lbeinziloxÍH5-t(iklár, fluor vagy metil)-a-(l-aminoetil)Jbenzilalkoihol. A találmány szerinti eljárással a fent felsorolt előnyös vegyületeken kívül a racém treo-vegyületeket,, továbbá az eritro- és treo-lkonfigurációjú vegyületek optikailag aktív izomerjeit is előállíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket igen sokféle eljárással előálláthatjuk. Az egyik legegyszerűbb eljárásváltozat szeriint valamely, a nitro. génatoxnon védőcsoportot hordozó oH(l^aminoetiljnbenzilalkolhol-származékot., RgCOOH általános képletű sav reakcióképes származékával, pl. a megfelelő savhalogeniddel Vagy savanhidriddel reagáltatunk, majd a nitrogéniatomoh levő védőcsoportot eltávolítjuk. A vegyületeket a megfelelő N-acÜHszármazékok átrendeződésével is előállíthatjuk. A reakcióban a kívánt végterméktől "függően választjuk meg a kiindulási benzilalkohol-származékokat. Az -(I) általános képletű vegyületeket NTacilezett-an(il^iminoetil)-ibenzilalko(hol^származékok vagy N^adlezett-i3-i(!2^aiminoJl4clórpropil)-fenolvegyületek savas közegben végrehajtott átrendeződéséivel iis előállíthatjuk. A folyamatot az (A) reakcióegyenlet írja le. A- reaikeióegyenletben HY a felhasznált savat jelenti, és Z jelentése hidroxilHcsoport vagy halogéniatom, előnyösen klóratam. Ha Z helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a (B) reakcióegyenletben vázolt folyamat megy végbe. Ezt az eljárásváltozatot különösen előnyösen alkalmazhatjuk az R1

helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, A reafcció során az R1 csoport változatlan marad. A reakció során az oldallánc hidroxil- vagy aimino-esaportot hordozó szénatomjainak konfigurációja rendszerint nem változik meg, így az eritro-konfigurációjú reagensekből eritro-konfiguirációjiű végtermékeket, míg a treo-konfdgurációjú kiindulási anyagokból treo-konfigurációjiú végtermékeket állíthatunk elő. Ha a reakció során eritro- és treo-'konfigurációjú végtermékiek elegye képződik, a reakeióelegyet bázissal kezeljük, majd megsavanyítjuk,, és így elkülöníthetjük az eritro-izomert. A treo-konfiguirációjú észterek sakkal nagyobb sebességgel alakulnak át a savakban oldhatatlan treo-konf igurációjú amidokká, mint az eritro-konfigurá-5 ciójú észterek eritro-kontfigurációjú amidokká. A fenti reakciót előnyösen közömbös hígítószer, pl. rövidiszénláncú alkanol jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 30 °C és 10 az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösein a megadott hőmérséklettartomány fel-ső határának közelébe eső hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában atmoszférikus nyomáson végezzük, kívánt esetben azonban at-15 moszférikusnal nagyobb vagy kisebb nyomáson is dolgozhatunk. A reakcióban savként erős saivaikat, előnyösen ásványi savakat, így sósavat, kénsavat vagy foszforsavat használunk fel. A kiindulási anya-20 gokban R2

bármely eddig felsorolt csoportot jelentheti, előnyösen azonban alkil-, fenil- vagy helyettesített fénil^esoportot képvisel. A termékeket szokásos módon, pl. oldószeres extrakcióval, átfcristályosítással és hasonló műveletekkel 25 különítjük el és tisztítjuk. Az R1

helyén hidrogénatomot tartalmazó (Végtermékeket kívánt esetben valamely reakcióképes sarvszánmazékkal észterezhetjük. A reakcióképes savszármazék savcsoportja az oldallánc a-iSzénatomjÉhoz kap-30 csolódó savcsoporttal azonos, vagy attól külöiniböző lehet. így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R1 —C,(0)R

2 csoportot jelent. A hasonló típusú, utólagos észterkepzés előtt az amino-csoport nitrogénatom-35 ját söképzéssel, vagy egyéb alkalmas védőcsoporttal védjük. Ha a fenti reakcióegyenletben Z halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent, az N-acil-3-(2--aimmo-!l-klórpropil)-fenol^szárim|azékok víz és 40 sav jelenlétében a (C) reakcióegyenletben vázolt módon alakulnak át. Ezt a reakciót előnyösen az R1

helyén, hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk. Savként erős 45 savakat, előnyösen ásványi savakat, így kénsavat, sósavat vagy foszforsaivat, vagy az említett savak savanyú sóit használjuk fel, A terméket rendszerint az amin savaddíciós sója formájában különítjük el. 50 A reakciót előnyösen közömbös folyékony hígítószer, pl. kevés vizet tartalmazó rövidszénláncú alkanol jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen a megadott hőméi-55 séklettartomiány felső értékein hajtjuk végre. A reakciót atmoszférikus nyomáson végezzük, kívánt esetben azotmbain kisebb vágy nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. 60 A reakció során az oldaliamé a-<szénatomjának konfigoirációja inverziót szenved, így a treo-Hreagensekből eritronkomfiguráeiqjú végtermékeket kapunk és viszont. Az új észter-származékokat úgy is előállít-65 hatjuk, hogy valamely, a nitrogénatomón védő-3