161925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-hidroxi-alfa- (1-aminoetil)-benzilalkohol származékainak előállítására
3 venciagyorsulást, ami a metaraminolnál egyes esetekben felléphet. A 3-nhidroxi-«y(il-,aminoetil)-benzilalkohol új észter-származékai továibbá a gyomornedvkiválasztást is gátolják. A találmány szerinti eljárással az eritro- és treo-helyzetű oldallánc-hidroxil-cBopartot tartalmazó 3-hidroxiia-(l-aminioetil)-benzilalkoiholnak, 3-étereinek és 3Hészteneinek új észter-iszármazékait állítjuk elő. A kapott termékeket kívánt esetben optikailag aktív izomerjeiikké választhatjuk szét. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szilárd hordozóanyagokkal, vagy parenterálisan beadható steril folyadékokkal elegyítve gyógyászati készítményekké, pl. tablettákká, porokká, kapszulákká vagy egyéb egységdózisokká alakíthatjiuk. Előnyösen orálisan beadható gyógyszerkészítményeket állítunk elő. A parenterális alkalmazásra szánt készítményekben hordozóanyagként steril folyékony hígítószereket használunk fel. A találmány szarint előállítható vegyületeket a 'betegeknek általában napi 5—öQO mg-os dózisokban, előnyösen orális úton, naponta tölbfo kisebb dózis formájában adjuk be. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületeket, és azok nem-toxikus savad díciós sóit állítjuk elő — ahol R1 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil-, halogénnel szubsztituált benzil-, alkanoil- és benzoil-csqport, X jelentése hidrogénatom vagy., alkil-asoport, R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil- vagy •helyettesített fenilHCsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-icsoport. Az (I) általános képletű vegyületek tehát a 3-ihidroxi-1a-'(l-Harninometil)-j benzilalkolhol észterei, amelyekben az acil-icsoport az alapvegyület alkil-Toldallárucán levő hidroxil-csoporthoz kapcsolódik. A találmány oltalmi köre az (I) általános képletű észterek 3-észter- és 3-éter-származékainak, továbbá a 3nhidroxi-, 3-éter- és 3--észter-wegyületek magban szubsztituált származékainak előállítására is kiterjed. E vegyületek eritro- vagy treo-konfigturációjiúak lehetnek, és M'ácém elegyek, vagy lényegében tiszta enantioinerek formájában. Az (I) általános képletű vegyületekben R2 és X egyaránt jelenthet alkil-csoportot. Az alkil-csoportok előnyösen rövidszénláruaü, azaz 7 szénatomnál kevesebbet tartalmazó gyökök lehetnek. Példaként a következő csoportokat említjük meg: metil-, etil-, nnpropil-, izopropil-, n-]butil-, szekJbutil-, izöbutil-, terc.hutil-, amilés hexilncsoport. A fenti csoportok helyettesített alkil-^gyököt is jelenthetnek. A helyettesítők közül az alábbi csoportóikat említjük meg: halogénatom, így klór-, bróm- vagy fluoratam, aril-jcsoporí, így fenil-, tolil-, klórfenil-, ainizil- vagy dimétilamúnofeml-csoport, hidroxÜHCSoport, ami•.;''.'•-.' 4 ' . ,nc~csoport, karboxil-icsoport, karbonsavészter-^csoport, vagy rövidszenlaneu alkoxi-; így metoxi-, etoxi- vagy propoxi-<csoport. 5 Az R2 szulbsztituens jelentbet fenil- vagy helyettesített fenilncsoportot is. A fenil-jcsoport szulbsztituensei közül az alábbiakat soroljiuk fel: halogénatom, előnyösen klór- vagy fluofatóm, rövidszénléncú alkil-csoport, perfluor-rövidszén-10 láncú alkil-, pl. trilluormetil-<5soport, rövidszénlánoú alkoxi-, pl. metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxÍHcsoport, hidroxil-jcsoport, amino-csoport, alkilaminoTCsoport, dialkilamiino-csopoirt, alkiltioHOSoport, alkilszulfinil-csoport, alMlszul-15 fonil-csoport, nitro-csoport, szulfaimoil-csopórt, aMtezuKonamMo-csopoirt vagy fenil-csoport. A találmány szerinti eljárással előnyösen eritro-koníigurációjú vegyületeket állítunk elő. 20 Különösen előnyösnek bizonyultak az oldallánc szempontjából 1B.-J2S konfigurációjú vegyületek. A legelőnyösebb vérnyomáscsökkentő hatással azok az (I) általános képletű vegyületek rendelkeznek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, 25 fenil-, helyettesített fenil- vagy rövidszénláncú alkil-csoport, R3 és X hidrogénatomot jelent, továbbá azok, amelyekben R2 hidrogénatomot, fenil-, helyettesített fenil- vagy rövidszénláncú aMl-csoportotr és R 1 , R 3 és X hidrogénatomot 30 jelent. Az (I) általános képletű új vegyületek közül példaként az alábbi, racém vagy optikailag aktív, 1R,I2S konfigurációjú alkohol-vegyületek 35 formiátjait, acetátjait, propionátjaát, butirátjait, benzoátjait, triklóracetétjiait, ciklohexanoátjait, akrálátjait, metakrílátjait, p4dórbenzoátjait, p-metoxilbenzoátjait, p-dkrietilaiminoibenzoátjait, pikolinátjait és fendűaeetátjait említjük meg: 40 eritro-3-i(hixäiroxi, formiloxi, acetoxi, propioniloxi> butiriloxi- triklóracetoxi, benzoiloxi)-icH(l^aminoetil)-ibenzilalkohol, eritro-<3H(hidroxi, formiloxi, acetoxi, propionil-45 oxi, butiriloxi, triklóracetoxi, benzoiloxi)-5--i(mietil,)-iaH(il-aminoetil)-(benzilalkohol, eritroH3-l(nidroxi, formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, bmzoiloxi)-6-i(metil)4oH(l-aminoetil)-benzilalko(hol, 50 eritroH3-í(lbenziloxi, a-imetilbenziloxi, p-klórlbenziloxi, o-fluoribenziloxii, m-lbrárdbenziloxi, m-klórbenziloxi, p-^fliuorfoenziloxi, m-fluorbenziloxi, p-jódbenziloxi, m^metoxilbenziloxi, a-etilbsnziloxi, m-izopropilíbenziloxi)-aH(il-amino-55 etil)-benzüalkolhol, eritroH3-[alliloxi, (ilipentenil-5^oxi), (IwbuteniW-oxi), (lH(ÄilohexenilH3-oxi)]-ia-i(ilTaminoetil)-Jbenzilalkohol, eritro-i3H(metoxiimetiloxi, etoximetiloxi, izoprop-60 oximetíloxi)-aH(!l^aniinoetil)-ibenzilalkohol, eritro^3-[(i2-fenil-il^etiloxi), difenilmetiloxi]^a-(l--aiminoetil)-lbenzilal!k»hol, eritro-^3-i(ciklohexilmietiloxí, ciklopentilmetiloxiciklo!butilmetioxi)-ta^l-»minoetil)-lbenzilalko-65 hol, 2
