161919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9 alfa-fluor-16-metilén-prednizolon, illetve -prednizon és 21-észtereinek az előállítására
161919 6 esik, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk, előnyösen 60—120 °C között; a reakció ideje függ az alkalmazott bázistól és a reakció hőmérsékletétől és tarthat 1-től 14 napig. Ha forró etanolban vagy izopropanolban dolgozunk, úgy kb. 24 órát kell főznünk a reakcióélegyet, hogy befejeződjék a reakció. Ezek után a kapott 9(ll)-dehidro-16'/?-metil-16te,17a-epoxi-progeszteronra hipp klóros- vagy hipo brómossavat addicionáhmk. A hipo klórossavat célszerűen in situ N-klórszukcinimidből, N-brómszukcinimidből, 1,3-diklór- vagy 1,3--dibróm-5,5-dimetil-hidantoinból és kis menynyiségű ásványi savból pl. kénsavból vagy perklórsavból állítjuk elő. Célszerűen oldószerkeveréket használunk, pl. víz és aceton, butanon ill. dioxán keverékét. A reakció hőmérséklete 0 °C és szobahőmérséklet közé esik, a reakcióidő pedig 15 perc és 6 óra között variálható. Az erősen savas reakcióközeg ellenére is érintetlen marad ilyen körülmények között az epoxid-gyűrű. A klórhidrin ill. brómhidrin kezelése halogénhidrogénsavait lehasító szerrel, előnyösen alkálifémacetáttal, pl. káliumacetáttal inert oldószerben, előnyösen alkoholban, pl. etanolban, szobahőmérséklet és 150 °C közé eső reakcióhőmérsékleten célszerűen a forrrás hőmérsékletén, a 9j/J, 1 Iß; 16a, 17ia-diepoxi-l 6^-metilprogeszteronhoz vezet. E diepoxid felhasítására 70%,-os vizes fluorhidrogénsavat alkalmazunk, egy további inert oldószer hozzáadása mellett vagy anélkül, — ilyen oldószer pl. a metilénklorid vagy a tetrahidrofurán, 50 — 0 °C hőmérséklettartományban és 15 perc — 6 órás reakcióidő mellett. Különösen előnyös a reakcióidő (—20)— (—15) °C-os hőmérsékleten. Ilyen körülmények között felhasad a 9j/?,lli/ 8 l -epoxid-gyűrű a kívánt fluorhidrin képződése közben, a 16ta,17ío-epoxidgyűrű pedig a 16-metilén-17a-hidroxi-réndszert eredményezi. Az így kapott 9»-fluor-ll;y?,17ia-dihidrori-16--metilénprogeszteront ezután mikrobiológiai úton dehidrogénezzük az l(2)-helyzetben. Az l(2)-helyzetű kettőskötés bevezetésére különösen az alábbi nemekhez tartozó mikroorganizmusok alkalmasak: Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Alternaria, Arthrobacter, Azotobacter, Azotomonas, Bacillus (különösen Bacillus cyclooxydans és Bacillus sphaericus), Calonectria (különösen Calonectria decora), Colletotrichum, Corynebacterium, Cucurbitaria, Cylindrocarpon (különösen Cylindrocarpon radicicola), Didymella (különösen Didymella lycopersici), Erysipelothrix, Fusarium, Gliocladium, Gloeosporium, Helminthosporium, Leptospaerium, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium (különösén Mycobacterium lacticola és Mycobacterium smegmatis), Nocárdia, Ophiobolus, Protaminobacter, Pseudomonas, Pyconodothis, Septomyca (különösen Septomyxa affinis), Serratia, Stereum, Streptomyces (különösen Streptomyces lavendulae), Trichothecium, Vermioularia. A fermentáció kb. 4—24 órát igényel, az alkalmazott mikroorganizmustól függően. Különösen előnyösek a Bacillus sphaericus var. fusiformis és' a Corynebacterium simplex-kulturák. Az epoxid-fellhasítás. lés az l|(i2)-dehidrogéne-5 zés lépésiéi fel is cserélhetők. A. fenti diepoxidból ilyenkor az ili(2)ndehddro-szá!rmazékon keresztül a S.a-fluor-lil</?,il7a-dihidroxi-ll6-imetilén-l,4-pregnadién-43,20-ddont kapjuk. A 21-aoetoxi-csoport Ibevezetése céljából a 10 vegyületet elemi jóddal kezeljiük alkalikus oldatban, majd azután aikáliaoetáttal, pl. káliumacetáttal. Az elemi jódot célszerűen a szteroid altoalmas oldószeres pl. tetralhidrofuráin/imetanolos oldatához adjuk, majd nátriumihidroxidolda-15 tot csepegtetünk a reakció-oldlatba. Az így kapott 21-jódvegyületet azután, izolálás nélkül, a szokásos módon káliumHacetáttal kezeljük és így a (III) vegyülethez, a 9űn£luor-tli6-anetilén-ípirednizolon-H21-^aic©táthoz jutunk. 20 A (III) vegyület, ill. a belőle elszappanosítás útján előállítható 9a-fluor-il!6-imetüén-prednizolon a megfelelő 11-keto-ivegyületté oxidálható. Oxidálószerként használhatunk CrOanpiridteu vagy Cr03—H2SO4—• keveréket víz/aceton oldat-25 ban i(Jones-íféle reagens), vagy hipotalogénessavat (hipoklóros- vagy hipoibrómossavat). Az így előállított lil-ketoszteroidok a szokásos módon izolálhatok a neakeiókeverékből, pl. szerves oldószeres extnakcióval vagy kicsapással vizes 30 oldatból. Másrészt a 9a-íluorHli6Hmetilén-ipredinizolon-, ill. ^prednizanT2il^acetát a szokásos elszarppano. sítással átvihető a QaHfluor-ilß-jmetilen-prednizolorUba, ill. -prednizonlba. Elszappanosításra al-35 kairwas szer pl. a nátriiumihidirogénfcatribonát vizes oldata. Az ilyen reakciókat célszerűen oxigén kizárásával végezzük. A 9a-fluor-il6-meta]én-prednizolon, ill. predni-40 zon a továbbiak során észterezés vagy átészterezés útján tetszés szerinti észterré alakítható. Észterező-, ill. átészterező szerként-alkalmas az összes sav, ill. ainnak észterezésre alkalmas származéka, aimely fiziológiailag elfogadható észtert 45 szolgáltat. így pl. az alábbi saviak vagy ezek észterezésre alkalmas származéka alkalmazható: karbonsavak, pl. célszerűen 1—18 szénatomos zsírsavak, mint ecetsav, propionsiav, vajsav, vialeriáinsav, izowialeriámsaiv, trimetileeetsav, kap-50 ronsav, teroier-lbutilscetsaiv, öniantsav, kapiilsav, palmiftiinisav, steaninsav; undecilénisaivak, benzoesav, hexa-thidrobenzoesaiv, ciklopanfcl-, ciklohexil- vagy ariiecet- és -propionsavak, mint fe.nilecet- vagy fenilpropionsavak, valamint halo-55 génkaifoonsaviak, mint klórecetslav, étersarvak, vagy heterociklusos savak, mint furankarfoonsav-i2 vagy mikotinsav. Adott esetben vízoldható származékok előállítása céljából 2—18 szénatomos dikanbonsavszármazékokat, amino- vagy al-60 kilammokaitansavakat ivagy foszfor-, ill. kénsavat is alkalmazhatunk az észterezéshez. Ily módon előállíthatunk .pl. oxalátokait, szukcinátokat, maleátokat, tetaáhidraftalátokat vagy az aminokarbonaavas észterek sawaddíciós sóit, mint 65 pl, aszparagtaisaiv- vagy dieülaiminoecetsavas-3
