161919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9 alfa-fluor-16-metilén-prednizolon, illetve -prednizon és 21-észtereinek az előállítására
161919 észter savaddíciós sóit. A szabad savakon kívül észterezésire alkalmas származékok még pl. a halogenidek, anhidridek, tiol-származékok, valamint a ketének. Atászterezési eljáráshoz megfelelnék a kisszénatoimszáimú lalkilészterek is. A találmány szeriinti eljárással kapott 16-meitilénkortikoidiokat gyulladásgátló gyógyszerekként alkalmazhatjuk. Elsősorban neumás artritis 'kezelésére és a makacs allergiák, valamint más, gyulladásos bőrbetegségek leküzdésére alkalmasak. 1. példa: a) Epoxid hasítás HF-*el 1 g 9ß,llß;!l6a,il7aHdiepoxi-il'6.jö'Hmetil-progeszteront részletekbien és keverés köbben hozzáadunk 3 ml 70%-os fluosrhidrogénisavthoz (—18) 0C-on 15 pane leforgása alatt. A keveréket még 2 órát kevertetjük i(—15) — (—20) °C-on, majd hozzákeverjük 7 g káliuraikarbonát, 50 ml víz és 50 g jég keverékét. A kicsapódó acnfluor-ilil/?,-17 a-ídiihidiioxi-il'6-imietilénHprogeszteront leszíva tjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és étéiből átkristályosítjuk. Op.: 253-^255 °C. (Term.: 95%.) b) MdJkrobiológiai li(2)-delúdirogénezés ilOO literes ieirmentálóban levő, szokásos módon tenyésztett Coryniebaeterium simplex kultúrához pH = 6,7—7,0 .értéknél 30 g 9ia-tfluor-ill/9,-17a-dihidróxi-il6Hmetilénnprogeszteron 950 ml metanolos oldatát adjuk. 7—8 órás keverés után (befejeződött a reakció. A reakcióelegyet ötször extraháljuk á 20 1 diklórmetánnal, az egyesített kivonatokat bepároljuk és a maradékihoz 600 ml petrolétert aduink. Éjszakán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk az oldatlan részt, ezt petroléterrel mossuk, szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. 9a-íluorHll,/ff,il7aHdilhidroxHli6-metilén-1,4-pregnadién-i3,20-diont kapunk. Op.: 295— 296 °C, (Term.: 70%.) c) Acetoxilezés '58 g 9aHfluor-llily547aHdihiidroxi-Jl6-caetilén-il,4--pregniadiénH3,i20ndiont 870 ml tetraihidrofurán és 522 ml metanol keverékében szuszpendáljuk. Keverés köziben, 2 óra leforgása alatt hozzáadunk 87 g kalciumoxidot és 87 g jódot, kis részletekben. A ireakeiőkeveréket ezután még egy órát kevertetjük, majd az egészet hozzáadjuk Iß 1 víz, 6 kg jég és 290 ml jégeoet keverékéhez. A csapadékot vízzel mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk és 4750 ml acetonban oldjuk. 285 g káliumacetát hozzáadása után a reakdókeveréket 6 órát forraljuk visszafolyatás közben és azután bepároljuk. A maradékot a szokásos módon dolgozzuk fel és kloroformból átkristályosítijuk. 9a-tfluorHl6-metilén-prednizolon^21-acetáthoz jutunk, op.: 233—(234 °C [a]D20 +32° (dioxán). (Term.: 52,4%.) d) Elszapp&nosítás 1 g 9a-fluorHl6-metiMn-prednizolon-i21-acetátot 50 ml, nitrogérnniel telített metanolban ol-5 dunk és nitrogén bevezetése köziben hozzáadunk 2 ml 10%-os, nitrogénnel telített káliumkarfbonát-oldatot. A keveréket 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, 1,7 ml jégecettel semlegesítjük, vízzel higitj.uk és klorofonmmlal extra-10 háljuk. Az extraktum szokásos feldolgozása és bepárlása után öa-tfluor-lS-jmetüén-prednizolont kapuink. Op.: 241—i243 °C (etanoljból); [a]w D -f 26,6° (dioxán). 15 e) Oxidáció •2,5 g 9a-fluor-ili6-metilén-(prednizoloin^21-acetátot 25 ml ipiridiniben oldunk és hozzáadjuk 2,5 g 20 krómsavanihidrid és 25 ml piridin keverékéhez. 12 óra múlva ibeleöntjük a reakeiókeveréket 250 ml etilacetátlba és 5 percig forraljuk visszafolyatás közben. A csapadékot leszívatjuk és forró etilacetáttal jól átmossuk. A szűrleteket 25 hígított kénsawal semlegességig mossuk, szárítjuk és .bepároljuk. A maradék nyers 9cHfluor-16Hmetilén-prednizon-21-iaicetátból áll, melyet metanolból vagy etilacetátból átkristályosítva a tiszta termékhez jutunk. Op.: 242—.243 °C 30 [a] 20 D +103,6° (dioxán). Analóg módon kapjuk a 9a-4fluor-\li6-Jmetilén-prednizolon oxidáció jávai a 9anfluor-il6-metilén-prednizont. Op. 241—£43 °C [ia]20 D +,86,1° (dioxán). 35 f) Észterezés 1 g 9a-Hfluor-<li6-metilen-prednizolont 10 ml 4,0 piridiniben oldunk és hozzáadunk 10 ml teroier-butilacetilkloridot. Másfél órai szdbahőmérsékleten való állás után a keveréket 100 ml vízbe öntjük, a kicsapódó 9aHfluor-ili6-metilén-prednizolon-21-terc.-butálaoetátot leszívatjuk, vízzel 45 mossuk, szárítjuk és aceton/éterből átkristályosítjuk. Op.: 231-^232 °C. [a]20 D +20° (kloroform). Analóg módon állíthatók elő a 9cHfluor-il6--.metilennprednizolon alábbi„ észterei: 21-klóracetát, op.: 232^234 °C [a]20 D +17° (dioxán), 21-trimetilaoetát, op.: 234—1235 °C, 21-idietiilaminoacetát, op.: 216—1217 °C; 55 W 20 D + 26,6° (dioxán), 21JÖnantát, op.: 2.31—,232° [a]20D +4,0° (kloroform). A kiindulási anyagot a következőképpen állít-60 juk elő: a) mikrobiológiai lila-hMroxilezés Fermentálóban 45 1 steril tápolfdatot beoltunk 65 5 liter 24 órás Aspergillus sp. (E. Merck 2314 sz.) 4
