161919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9 alfa-fluor-16-metilén-prednizolon, illetve -prednizon és 21-észtereinek az előállítására
161919 li(i2)^eíhjdoncHSzármazékát. (A reakció lefolyása szempontjából lényegtelen, hogy a ^i kialakítása a HF-«« reakció előtt vagy után zajlik le). E reakció 9i5»°/or-os termelésié igazolja a találmány szerinti eljárás előnyeit az 1 263 765 sz. NSZK 5 szabadalmi leírásban ismertetett eljárással szemben. A /l^a-tfluiorHll^^l^a-iddhiidiroxi-ilie-imetilén-progeszteront végül 21-helyzetű acetoxilezéssel (III) képletű vegyületté alakítjuk. A (III) kép- 10 létű acetátból oxidációval és/vagy elszappanosítással miegkaiphiatj.uk a 9a-fluor^l6Hmetilén--prednizon-21^acetátot, illetve a megfelelő 21-OH-vegyületet és ennek észtarezésével egy megfelelő 21-észtert. 15 A 9/?,lil/? ;ilßa,il7aHdii'epoxwli6ijö'HmetilHprogeszteron meglepően egységesen lettutó reakciója a technika állásának ismeretében nem volt előre várható. Ugyanis G. I. Gregory és munkatársai (J. Chem. Soc. 19ß6, 2201 ff old. 1. oszlop, 2. be- 20 kezdés és 2202 old. 2. oszlop utolsó bekezdés) cikke szerint a M/?nmetü-il6:a,17'a-epoxiszteroidok és vízmentes halagénihidrogénsaivak reakciójánál főképpen 16HmetilénHl7Hhidroxi-sztero;idok (exociklusos kettosfoötés) képződnek, míg vizes vagy 25 etanolos halogérfxidrogénsav hatására a megfelelő li6Hmetál-il7Hhidroxi-^l15-ázomierek keletkeznek. E szerint a közlemény szerint tehát a diepoxid és a vizes fluorbidrogónsav reakciójánál endocilklusos J15 Jíettőskötésnek, illetve előnyös 30 esetben az endocilklusos és exociiklusos kettőskötést tartalmazó vegyületek keverékének kellett volna képződnie. Meglepő módon azonban a 9/?,íll) S;16a,17a-diepoxi-.16|y?-mietil-piiogeszteron és a 70%.-as vizes 35 ífluiorhidrogénsav reakciója nem ilyen utat követ, hanem 95%-os termeléssel a 9űHfluor-ű,l/?,17«-dmidroxi^lßHmetitenHprogeszteront szolgáltatja, amely vegyületben exociiklusos a kettőskötés. Ez a tény tebát ellentmond Gregory adatainak 40 és bizonyítja eljárásunk haladó jellegét. Ismeretes a li25il®8 sz. oseh szabadalmi leírás is, amely ismerteti a 9^1/#A|8aA7ia-diepoxi-<16j/3--metil-zf4 ^pregnén-3,i20-difc>n és a vízmentes fluor- 45 faidrogénsav reakcióját. Bár ez a reakció — Gregory cikkével összhanglbain — 9a-fluor-ll/?,17a-cühidroxi-il!6-metilén-tpirogesztero:nhoz vezet, azonban a leírás 12. példája értelmében kromatográfiás tisztítási lépést iktatnak be, 50 amelyből egyértelműen arra kell következtetnünk, hogy a reakció nem fut le egységesen. A találmány szerinti eljárás a cseh szabadalmi leírással szemben még azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy a reakció könnyebben kéz- 55 bentartható, ha 70°/0 HOS fluorhidrogénsaivval dolgozunk, mint a vízmentes fluorhidrogénsav alkalmazása esetén. A találmány tárgya tehát eljárás a (IV) általános képletű 9a-fluor-il6-ffnetilén-predriizolon, 60 illetve -prednázon és e vegyületek 21-észtereinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9ßMß ;<16a,il7!a-cliepox Wiö^-onetilHprogeszteront — tetszésszeninti sorrendiben — 70%^os vizes fluorhidrogensavrval és mikrobiologiiai l(2)^de- 65 hidrogénezőszerrel reagáltatjuk és a kapott 9a-fluor-il ÖHmetilén-il ,4-pragnadién-d Iß,,17a-diol-3,i20-diont alkalikus közegben jóddal, majd alkáláfémiacetáttal kezeljük és kívánt esetben a kapott 9a-^£luor-di6Hmetiién-prednizolon-^21 -acetátban a 114ielyzetű OH-csqporfot oxidálószeres kezeléssel ll-oxoncsoporttá alakítjuk és/vagy a 21-aoetoxi-esopoiitot elszappanosítvá 9a-flűor-16-•Hmetilénpiiedinázolont, ill. -prednizont állítunk elő, valamint kívánt esetben ezeket a vegyületeket észterezés útján 21-észtereikké alakítjuk. A 16ji?-ímetilJl6a,(li7«-HepoxÍHprogeszteron átalakítását a találimány szerinti kiindulási anyaggá, a 9ß rld!ß ;!l6a,17anddepoxi-ili6^-onetil-progeszteronná az alábbi mádon végezzük: A lla-Mdroxü-csoport bevitele a Ii6i/Jimetil-16aJ17a-epoxi-pirogeszteronfoa pl. a következő nemekbe tartozó fajtájú mikroorganizmus segítségével végezhető: Aibsidiia, Aspergillus, Bacilius, Beauiveria, Ceplhalotiheoiuim, Oercospora, Corticium, Coryneum, Cunninglhlaimella, DactyMwm, Delacroixia, Eurotium, Fusarium, Gloeosporium, Glomierella, Belácostyluim, Helminthosporium, Metarrhizium, Mucor (és más a Mucorales rendbe tartozó nemek), Neurospora, PenicilHum, Pestaltia, Phoma, Bhizopus, Sporotrichium, Tieghemella, "Hridhaderma, Trichotheciuim. A fermentációt a szokásos módszerek valamelyikével végezzük és ez az alkalmazott mikroorganizmustól függően -10,—48 órát igényel. Előnyben részesített mikroorganizmustfajtáik az Aspergillus sp. (E. Merck-íéle gyűjtemény 2314 sz. törzse) és a Metarhizium anisopliae. A keletkező 11-jhidroxMszteroid a reafciókeverékből pl. kloroformmal vagy metilénkloriddal extrahálható. A dehidriatálás elvégzéséhez a kapott 11«HMdroxHlß^-^metil-ilßajl^a-epoxiiprogesztetrant először alkalmas alkil- vagy anüszulfonisaveszterré alakítjuk. Előnyös szulfonsaivészterek a p-toluolszulfonát, továbbá a benzol- és a metánszulfonát. Az észterezést a megfelelő szulíonilkloridos, pl. p-foluolszulíbniMclorMos, benzolszulfonilkloridos vagy metánszulfonilkloridos reakcióval végezzük, bázis, pl. piridin vagy kollidin jelenlétében. A kapott szulfonsavésztert ezután gyenge bázissal kezeljük inert oldószerben, amikoris a szulfonsavészternek megfelelő szulfonsav lehasad, a 9(ll)-kettőskötés képződése közben. Eközben arra kell ügyelnünk, hogy az oldat pH-értéke ne csökkenjen 6 alá, mivel különben felhasad az epoxidgyűrű (mint ahogy pl. ez történik a szokásos tozilát-lehasításnál, alkáliacetáttal jégecetben vagy lítiumkloriddal dimetilformamidban). Ezzel szemben a hasítás magas, termeléssel a kívánt irányban megy végbe, ha a szulfonsavésztert gyenge bázissal, pl. nátriumvagy káliumacetáttal,, piridinnel vagy kollidirinel kezeljük inert oldószerben, pl. 1—4 szénatomos alkoholban, dimetilacetamidban, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban. Különösen előnyösen megy végbe a reakció káliumacetáttal etanolban. A lehasadás hőmérséklettartománya szobahőmérséklet és 150 °C közé 2
