161919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9 alfa-fluor-16-metilén-prednizolon, illetve -prednizon és 21-észtereinek az előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ^pr^. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. VI. 10. (ME—1108) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1968. VIII. 31. (P 17 93 318.5) Közzététel napja: 1972. VI. 28. Megjelent: 1974. III. 30. 161919 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/30, 32, 34 ! I'M . .%, \ Feltalálók: Dr. Irmscher Klaus vegyész, Dr. Orth Dieter vegyész, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás a 9a-fluor-16-metilén-prednizolon, illetve -prednizon és 21-észtereinek az előállítására A találmány tárgya eljárás a IV általános képletű 9a-iluorHli6-<metüén-szteirioidok előállítására, ahol a képletben R1 a-hMrogánatomot és /^^íMroxil-csoportot vagy oxo-esoporfot, míg R2 hidrogénatomot vagy valamely egyenes vagy el- 5 ágazott láncú, kívánt esetben idietilaminoncsoporttal vagy halogénatomimal szuibsztituált 1—7 szénatomos aidl-csoportat jelent. Ezek a vegyületek előállíthatók az 1130 805, 10 1 li56 804 és az 1i263 765 sz. NSZK-beli szabadalmi leírások szerint a 16-metilén^l7a-ihidroxi-progeszteronlból (la) — amit viszont a 16'/?-smetil-il6a,il7a-j epoxi-progeszteromból (I) nyernek az epoxidgyűrű felnyitásával — a 11-as szénatom 15 hidiroxilezésével és még egy sor ezután következő reakcióval. Különösen előnyös az az előállítási mód, (1 263 7iö5 sz. NSZK-foeli szabadalmi leírás), hogy az (I)-foől előállított (Ia)-t először — egymás után végzett — lilies szénatomon 20 végzett hiidroxilezéssel, déhidratálással (toziláton keresztül), hdpohlalogénessavias, (pl. hipoklórossavas) addicióval és delhidirolhalogénezéssel átalakítjuk a 9/?-, lil/ő-epoxi-ili6-imetilén-il , 7ia-4iidroxi-proigeszteronná (ill), amikor is a dehidratálás 25 után célszerűen aoetilezéssel 'védjük a 17-QH-csoportot és a dehidro'halogénezés után újból szabaddá tesszük. A (II) vegyületet azután a 21-helyzetben acetoxilezzük Sßjl'hß-espoxi-lß-metüén-énpregnén-llYa.-ai-diolHS^O-diion^l^acetát- 30 tá, ezt fktrarihidrogénnel reagáltatva 9ia-fluor^l6-Jmetilén-hi)drokortizoin-(21-aioetátot kapunk, majd elszappanosítjuk, mikrobiológiai úton az 1(2)-helyzetfoan dehidrogenezünk és ezt a vegyiületet kívánt esetben a megfelelő pnadnizon-vegyületté oxidáljuk és/ivagy a 21-helyzetben észtarezzük, példának okáért a különösen értékes 9a-fluor-16-metilén-prednizolon^21-iacetáittá {III) aoetilezzük. A (III) vegyületet tehát összesen 13 lépéssel, 3,3%-os termeléssel lehetett az (I) vegyületből előállítani. Azt találtuk, hogy a {III) vegyületet csupán 8 lépés segítségével is elő tudjuk állítani, négyszeres össztermeléssel (14%) az (I) vegyületből, ha a fent leírt neakoiósar első részét (lines szénatomon végzett hidroxiiezés, tozilezés, dehidratálás, bápohialogénassarvas addioió, maijd dehidróhalogénezés) már az (I) vegyülettel végezzük el. Eközben érintetlen marad a li6a,il7a-epoxidgyűrű, ha ügyelünk ama, hogy a reakiűióközeg pH-értéke ne csökkenjen túlságosan a szultfonsav eliminálásánál. Ugyaniakkor a hipohalogénessiavas addíció simián megy végbe savas közegben, anélkül, hogy a 16,174ielyzetű epoxidgyűrűt támadás érné. Az így kapott 9/?Jll^;16ia,il7a-djepoxidot vagy az l-(2)-dehidro-származékát 70%-os vizes fluorhidrogénslaiwal reagáltatva meglepő módon mindkét epoxidgyűrű a kívánt irányiban hasad és megkapjuk a 9aHfluor-ill/?,17iasdihidroxi-!l6-meti]én-piro@eszteront, illetve ennek az 161919
