161905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicil-amin és iminszármazékok előállítására

7 161905 8 Az eritromicin-A-hidrazon N'-izopropilidénszármazékának a fent leírt módszerrel történő redukálása ugyancsak jó termelési hányaddal vezet a kívánt eritromicil-A-aminhoz; ugyancsak jó termelési hányaddal kapjuk a kívánt terméket a ciklohexanonnal, p-nitro-benzaldehiddel vagy p-tolualdehiddel képezett azinok redukálása útján is. 2. példa: 2 g eritromicil-A-imint 20 ml metanolban oldunk és 50 mg (kétszeres felesleg) nátrium-bórhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Azután az oldat pH-értékét 3 n sósavoldat hozzáadásával 2,5-re állítjuk be és ezt az oldatot szobahőmérsékleten 5 percig állni hagyjuk. Ezután vizet adunk az oldathoz, majd 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, és 11,0 pH-értéken metilénkloriddal extraháijuk. Mindegyük kivonatot vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálunk. Az eritromicil-A-amint tartalmazó kivonatokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott üvegszerű szilárd termékeit az éppen szükséges mennyiségű éterben oldjuk. Néhány perc múlva kristályos alakban kiválik az eritromicil-Ä-amin, amely 125—127 "C-on olvad. Hozam 1,3 g (65%)Ha ugyanezt a redukálási eljárást eritromicil-B-imin kiindulóanyagként való alkalmazásával folytatjuk le, akkor hasonló körülmények között az eritromicil-B-amint kapjuk termékként. 3. példa: 1 g eritromicil-B-imint 20 ml metanolban oldunk és az oldatot 4 atm. nyomáson hidrogénezzük 250 mg platinaoxidkatalizátor jelenlétében, 24 óra hosszat. A kapott reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kündulóanyag teljes mértékben átalakult eritromicil-B-aminná. Ezt a terméket a 2. példában leírt módon, oldószeres extrakció útján különítjük el a reakcióelegyből. Ha eritromicil-A-imint alkalmazunk kiindulóanyagként és a fent leírt módon járunk el, katalizátorként" azonban palládiumos aktívszenet alkalmazunk, akkor tenmékikénit eiritromicil-A-amint kapunk. 4. példa: 1 g eritromicil-A-imint 20 ml dietiléterben oldunk. 4 g alumínium-fóliát amalgámozunk olymódon, hogy a kis darabokra vágott fóliát vizes higany(II)-klorid-oldatban hagyjuk néhány percig állni. Az így frissen amalgámozott alumíniumfóliát vízzel mossuk, majd megszárítás nélkül fokozatosan hozzáadjuk a fent említett éteres oldathoz. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a kündulóanyag eritromicil-aminná való redukciója körülbelül 2 óra hosszat teljesen végbemegy.. 5 Az oldathoz ezután vízmentes magnéziumszulfátot adunk, majd leszűrjük és a szürletből az oldószert bepárlás útján eltávolítjuk. A kapott eritromicil-A-amint a 2. példában leírt pH-grádiens-extrakció útján tisztítjuk. 10 A legbázisosabb extraháló-oldattal kapott kivonatból epi-eritromicil-A-amint kapunk, amely éterből történő átkristályosítás után 117—180 °C-on olvad. Ha kiindulóanyagként eritromicil-B-imint al-15 kahnazunk, akkor a fent leírttal egyező kö. rülmények között eritromicil-B-amint és epieritromicil-B-amint kapunk termékként. 20 5. példa: 2 g eritromicin-A-hfdrazont 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz 2 g szilárd nátriumnitritet adunk. Ezután a nátriumnitrit feloldá-25 sához elegendő mennyiségű (kb. 5 ml) vizet adunk az elegyhez és á kapott oldatot 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük. Fokozatosan hozzáadunk 6 ml 3 n sósavoldatot, aminek hatására csaknem 100%-ban végbemegy az átalakulás az 30 eritromicil-A-imin közbenső termékké (ez vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhető). Az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 10 pH-értékre lúgosítjuk, és a kapott 35 terméket metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézumszulfáttal szárítjuk és az ol-40 dószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékként kapott eritromicil-A-imin fehér üvegszerű termék; hozam 1,85 g. A fent leírthoz hasonló módon kapjuk eritromicin-B-hidrazon kiindulóanyagként való alkal-45 mazása esetén az eritromicil-B-imint is. 6. példa: 50 lg eritromicin-A-hidrazont 10 ml metanolban oldunk és 0,5 g amilnitritet adunk hozzá. Az oldatot 0—5° hőmérsékletre hűtjük és fokozatosan metanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegy vekonyréteg-kromatográ-55 fiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kündulóanyag átalakul az imin közbenső termékké. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és így az illékony anyagokat eltávolít-60 juk, majd a maradékot 20 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 0,5 g nátriumbórhidridet adunk és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet azután a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel és így elkülönítjük a termékként 65 kapott eritromicil-A-amint. 4