161905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicil-amin és iminszármazékok előállítására
9 7. példa: 3 g eritromicin-A-hidrazont 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz 10 ml jégecetet adunk. Ezután 10 g amalgámozott cinkport adunk hozzá és 30 percig keverjük az elegyet. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kiindulóanyag részlegesen redukálódott az imin közbenső termékké. További 30 g amalgámozott cinkport és 30 ml jégecetet adunk részletekben a reakcióelegyhez, aminek hatására a kiindulóanyag most már teljesen redukálódik eritromicil-A-iminné. A visszamaradt cinkport kiszűrjük és a szűrletet metilénkloriddal extraháljuk 10 pH-értéken; ily módon az imint a vizes közegből a metilénkloridos fázisba visszük át. Ez utóbbit elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomá.son elpárologtatjuk. Maradékként 2,5 g üvegszerű szilárd eritromicil-A-imin közbenső terméket kapunk. 250 mg fenti módon kapott imint 5 ml metanolban oldunk és 50 mg nátriumbórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük; a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a közbenső termék jó hozammal redukálódott eritromicil-A-aminná. Ezt a terméket a 2. példában leírt módon elkülönítjük. Az eritromicin-B4iijdrazon N'-izoprapilidén-szánmazékáiból kiindulva, a fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő az eritromicil-B-amint, a megfelelő B-imin közbenső terméken keresztül. 8. példa: 15 g eritromicHwA-Jhidrazont 300 ml metanol•ban oldunk és 7,5 g náitriummtritet adunk az oldalihoz. A nátriuimnitrit feloldásához elegendő mennyiségű, körülbelül 30 ml vizet adunk hozzá, majd a kapott oldatot 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük és 45 ml 3 n sósaivoldatot csepegtetünk hozzá oly sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne emelkedjék 10 °C fölé. A sav teljes mennyiségének hozzáadása után & reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt muitatija, hogV a kiindulóanyag csaknem mennyiségileg átalakult az imin közbenső termékké. A lehűtött oldat pHnértékét 2 n nátrdumhidroxid-oldat hozzáadása útján 8,0-ra állítjuk, majd 0,6 g nátriumlbórtiiidridet adunk hozzá és az elegyet 10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután sósav hozzáadása útján 2,5-re állítjuk a reakcióelegy pH-értékét és 10 percig állni hagyjuk, majd 11 pH-értékre lúgosítjuk és metilénkloriddal háromszor extrafoáljuk a vizes oldatot. A szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 12,4 g eritromicil-A-amint kapunk üvegszerű szilárd termék alak-10 jában. Ezt az éppen szükséges mennyiségű dietiléterben oldjuk és ebből az oldatból az eritromicil^A^amint kikristályosítjuk. 10,3 g 125—128 °C-on olvadó terméket kapunk. 5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű eritromicil-10 amin és -imin-szánmazékdk — e képletben Rí és R2 együttesen =NH csoportot képviselnek, vagy jelentésük különböző és egyikük hidrogénatom másikuk pedig 15 aminoosoport, R.3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R4 kladinozilcsoportot, R5 pedig dezozaminilcsoportot jelent — 20 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű eritramioin-jszármazékot — mely képletben R3, R4 és R5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és Ro R7 25 / =N—NH2 csoport vagy 'F^N—N=C álta\ Hg lános képletű csoport, ahol R7 hidrogénatomot 30 vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot és R3 1—4 szénatomszámú alkil-, fenil-, nitrofenilvagy tolilcsoportot, vagy R7 ós' Rg együttesen a szomszédos szénatommal együtt 5—7 szénatomos cikloalkilidéncsoportot képvisel 35 a) abban az eseitben, ha Ro a fenti jelentések közül bármelyikkel rendelkezik, valamely elegendő nagy redox-ipotenciálú fémmel vagy egy erősen elektropozitív fémmel redukálunk, vagy b) abban az esetben, ha Ro jelentése =N— 40 —NH 2 csoport, nitrozálunk, és kívánt esetben c) az (I) általános képletű imin-wegyületet valamely erősen elektropozitív fémmel vagy egy megfelelő komplex fémihidriddel vagy hidrogén és a megfelelő katalizátor alkalmazásával re-43 dukáljuk. 2. Az l.a) igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az Re he-R7 / 50 ivén egy ==N—Nf=C csoportot tartalmazó . \ R8 (II) általános képletű azin — kiindulóanyagként az aoetonnal, metiletilketonnal, ímetil-izopropil-55 ketonnal, benzaldehiddel, acetofenonnial, O- vagy p-nitro^benzaldehiddel, o- vagy p-nitro-acetofenonnal, o- vagy p^tolualdehiddel, ciklopentanonnal vagy ciklohexanonnal képezett azint alkalmazzuk. 60 3. Az l.a), l.;c) vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy erősen elektropozitív fémként nátriumot vagy alumíniumot alkalmazunk, előnyösen amal-65 gám alakjában. 5
