161885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrobenzindének előállítására
3 hogy a J9 < 10 >-kötés hidrogénezése szelektíven, az izoxazolil-csoport hidrogénezése nélkül következzék she. Gyenge bázisként mono-, di- vagy tri-(kteszénatomszámú)alkilaminokat — előnyösen trietilamint — alkalmazhatunk. Azt találtuk, hogy bázis felhasználása esetén a hidrogéinezés sztereospecifikusan játszódik le és (II) általános képletű transz-anti-enonokiból kiindulva (I) általános képletű transz-anti-transz-annelációjú vegyületeket kapunk. Olyan (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén, melyekben R /í-helyzetű és a 8- és 14-helyzetű szénatomokhoz (szteroddszámozás) kapcsolódó hidrogénatomok /?-, ill. cHhelyzetűek, 9a-helyzetben levő hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmányiunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek gyógyászatilag hatásos szteroidok [pl. i(HI) általános képletű vegyületek, ahol R és Z jelentése a fent megadott] előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A Z helyén karlbonil-osoporitot és R helyén etil-csoportot tartalmazó i(III) általános képletű vegyület (19-nor-I8-homosandrOiSzt-4-én-3,17-dion) megfelelő fémorganikus acetilén-vegyülettel szelektíven norgesztrellé (13yS-eitiM7a-etinil-17--hidroxi-gon-4-én-3-on) etinilezhető. A norgesztrél ismert progesztatív hatású vegyület. Etinilezőszerként pl. alkálifémacetilideket (pl. lítium-, nátrium- vagy ikáliumiacetilidet) alkalmazhatunk. A reakciót oldószerben i(pl. 'benzolban vagy toluolban) folyékony ammónia jelenlétében, —60 °C és 30 °C 'közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakeióelegy forráspontján végezhetjük el. Az etinilezést pl. litkumacetilid-diamin koomplexxel, idim'etilfonmaimidos közegben végezhetjük el. A Z helyén karfxmil-HCSoportot tartalmazó ,(111) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő, Z helyén (IV) képletű csoportot tartalmazó gyógyászatilag értékes (III) általános képletű pregnánokká alakíthatjuk. Az androsztán-17-onoknak a megfelelő pregnánokká történő átalakításánál a 17-helyzetű karbonil-csoportot kivéve előzetesen valamennyi katfbonil-csoportot meg kell védeni. A 19jnor-androszt-4-én-3,il7-diont pl. 19-nor-progeszteronná alakíthaitjuk. Az R helyén propil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű 19-nor-ivegyületek ovulációgátlók. Az R helyén metil-jcsoportot és Z helyén karbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület lQ-nor-tesztaszteronnacetáttá alakítható [L. J. CShinn és társai; J. Org. Ohem. 26, 3904, (1961)]. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása, valamint az 1(1) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű szteroidokká történő átalakítása pl. a 742.090 sz. belga szabadalmi leírásiban került ismertetésre. Az igénypontok a vegyületek racemátjainak 66 optikai enantkttnerjeindk előállítására egy-4 aránt kiterjednek feltéve, hogy mást kifejezetten nem közlünk. Eljárásunk .további részleteit a 'példákban is-5 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 10 1,00 g racém transz-anti-J6-[(3,'5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil]-,3a-m'etil-(3,7-'dioxo-il,2,i3a,4,5,7,'8,-9,9a,9.b-dekahidro-3H-benz(e)indén, 60 mg 10%r os palládium/szén és 100 ml 3:1 arányú etanol/ 15 /trietilamin elegyét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegy 1 óra alatt 1 ekvivalens hidrogént vesz fel, majd a hidrogénfelvétel megszűnik. A terméket általában nem izoláljuk. A katalizátort azonban egy 20 esetben szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószer ledesztillálása után kapott nyers terméket benzol-hexán-elegyfoől kristályosítjuk. Fehér, 137,5—-139,5 °C-on olvadó prizmák alakjában tiszta racém transz-anti-transznanti-6-[(i3,ö-dime-25 til-izoxazol-4-íl)-metil] -3a-imetil-3,7-dioxo-perhiidro-ibenz(e)indént kapunk. 2. példa: 30 1,308 g (-f-)-4ranszHanti-i6-[(3,'5j diimetil-izoxazol-4-il)-metil]-i3aHmetil^3,7-dioxo-íl,2,3a,4,5,7,8,i9,9a,9b-dekahidro-3H-ibenz(e)inden 100 ml 3 :1 arányú etanol-trietilamin eleggyel — mely 80 35 mg 10%-os palládium/szén katalizátort tartalmaz — képezett oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A hidirogénfelvétel 1,5 óra után abbamarad. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Színtelen 40 hab alakjában tran'sz-anti-transz-e-KS.S-dimetil-izoxazol-4-il)-metil]-3aHmetilH3,7-dioxo-per(hidro-henz(e)indént kapunk. A nyers terméket 10 ml etilénglikolban és 75 ml benzolban felveszszük és 750 mg p-toluolszuifonsawal visszafo-45 lyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában a víz azeotrop eltávolítása közben 20 órán át forraljuk. A lehűtött oldatot telített vizes náteiunihidrogénkailbonátHoldattal, majd só-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát 50 felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után halványsárga gyanta alakjában transzHanti-transz-i3,3,7,i7-bisz-(etiléndioxi)-i6-[i(3y 5-dimetil--izoxazol-4-il)Hmetil]^3a-HmetilHperhidro^benz(e)-indént kapunk. A fenti nyers termék 100 ml 55 etanollal — mely 2,5 g káliumhidroxidot és 100 mg 10%-os palládium/szén katalizátort tartalmaz — képezett oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele 5,0 órát vesz igény-60 be. A katalizátort 'szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk; a szűrleteket kb. 5 ml-re 'bepároljuk. A vinilóg-aimid kapott oldatához 150 ml 20%-os vizes káliumhidroxidoldatot adunk. Az elegyet gázmenitesítjük, nit-65 rögén atmoszféra alá helyezzük, nitrogén-2
