161841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N- 3-[ (2"-klór-fentiazinil)-,propil-n]-(2-hidroxietil)-piperazin és savaddiciós sói előállítására
5 tisztasága és zavaró melléktermékektől való mentessége lehetővé teszi azt is, hogy a reakciótermékként kapott perfenazint nyers termék alakjában, minden további tisztítás nélkül használjuk fel további vegyületek előállítására, vagy •"> közvetlenül gyógyszer gyártására. Egészen különleges tisztaságú az átkristályosítással, vagy észter, illetve sóképzés és bontás útján kapott perfanazin, illetve sói. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi- 10 teli módjait közelebbről az alábbi példákon mutatjuk he, anélkül azonban, hogy a találmány körét a példákra korlátoznánk. 1. példa: 46,6 g 2-klór-fentiazint, 44 g finomra őrölt nátriumhidroxidot és 45,5 g N-(3-klór-propil;-N'-(2-hidroxi~etil)-piperazinnak megfelelő sósa- 20 vas sót 300 ml xilolban reagáltatunk 133—142 CC közötti hőmérsékleten, oly módion, hogy a forrásban levő reakeióelegybe adagoljuk a piperazinszármazék dihidrokloridjának 25 ml vízzel készült oldatát. A reagáltatás alatt a forrás- 25 ban levő xilollal átdesztilláló vizet folyamatosan leválasztjuk úgy. hogy a reakcióelegy azonban folyamatosan tartalmazzon 4—8 ml vizet. A reagáltatás befejezése után a szilárd részeket kiszűrjük és a xilolos oldatból a terméket 300 30 ml 30%-os vizes borkősavoldattal extraháljuk. A borkősavas ; oldatot 250 ml tömény ammóniumihidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a kiváló olajos anyagot 220 ml diklóretánban oldjuk , és a diklóretános oldatot bepárbljuk. 35 Ily módon eljárva 64 g nyers N-•'3-i[i(2"-iklór-fentiazinil)-10']-propil/ -N'-i(2-hidroxi^etil)Hpiperazint kapunk (az elméleti hozam 79,5%-a). A borkősavas extrakció után visszamaradó xilol bepárlásával 8 g 2-klór-fentiazint nyerünk vissza 40 (17,1%). A 64 g nyers terméket 90 ml acetonban forrón feloldjuk és jeges hűtéssel kristályosítjuk. A kristályos anyagot kiszűrjük, hűtött acetonnal mossuk és megszárítjuk. 38 g tiszta kristályos terméket kapunk, amelynek op.-ja 45 94—98 °C Az anyalúg feldolgozásával további 8,8 g hasonló minőségű terméket kapunk. Az összes termelés 46,8 g, (57.8%). A kiindulóanyagként felhasznált N-(3-klór-Hpropil)-.N'-j(2-ihidroxi-!etil)-ipiperazin-!(dÍhidiroklo- 50 ridot a következőképpen állítjuk elő: 34,8 g N-(2thidroxi-etil)-pipemzint 100 ml aeetonban 29,4 g trietilamimnal és 42,9 g l^klór-3-bróm-propánnal 30 °C-on reagáltatunk. A reakció megindulása után, amit kristálykiválás je- 55 lez, 20 órán át állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd a kristályokat leszűrjük, és megszárítjuk. 48,7 g trietilamin-Jhidrobromidot kapunk (100%). Az acetonos anyalúgot jeges hűtés közben 170 ml 10% sósavtartalmú etanoUal elegyítjük. A 60 kivált kristályos N-(3-klór^propil)-N'-(2-ihidroxi-etil)-piperazin-hidrokloridot kiszűrjük, hűtött acetonnal mossuk és szárítjuk. 61,5 g dihidrokloridot kapunk (megfelel 45,5 g bázisnak), amelynek op.-ja 218—224 °C, Termelés: 80,8%. 65 6 2. példa: 46,6 g 2-klór-fentiazint, 44 g finomra őrölt nátriumhidroxidot és 45,5 g N-<(3-iklór-propil)^N'-(2-hidroxi-etil)-piperazint 300 ml xilolban reagáltatunk ,oly módon, hogy a forrásban levő reakeióelegybe folyamatosan beadagolunk 21 ml vizet. A vizet olyan ütemben adagoljuk, hogy a reakcióelegy folyamatosan 4—8 ml vizet tartalmazzon. A reagáltatás befejezése után a reakcióelegyet 250 ml vízzel mossuk, majd a terméket 300 ml 30%-os vizes borkősavoldattal extraháljuk. A borkősavas oldatot 250 ml tömény ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk és a kiváló olajos anyagot ,220 ml diklóretánban oldjuk és a diklóretános oldatot bepároljuk. 68 g nyers N-/3-i[(2"-klór-fentiazinil)-10']-:propil/ -N'-(24iidroxietil)-piperazint kapunk (82,9%). A horkősavas kioldás után visszamaradó xilol bepáirlásával 6.6 g 2-klór-fentiazint nyerünk viszsza (14,2%). A terméket tovább tisztíthatjuk, pl. az alábbi módon: A 68 g nyers terméket 90 ml etilacetátban forrón oldjuk és jeges hűtéssel kristályosítjuk. A kristályos anyalúgot kiszűrjük, hűtött etilacetáttal mossuk, megszárítjuk. 44 g kristályos, 94— 98 C-on olvadó tiszta terméket kapunk, hozam 54,6" „. A kondenzálási reaikcióhpz felhasznált N-(3--klór-propil)-N'-(2Hhidroxi-etil)-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő: 38,4 g N-(2Hhidroxi-etil)-piperazint 100 ml toluolban 29,4 g trietilaminnal és 42,9 g l-klór-3--bróm-propánnal 30 °C-on reagáltatunk 20 órán át, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és megszárítjuk, így 48,7 g trietilamin-ihidrobromidot kapunk (100%,). A toluolos oldatot 10 Hg mm-nyomáson bepároljuk. A bepárlást legfeljebb 70 °C-ig végezzük. 45.5 g bázist kapunk. Termelés 80,8%. 3. példa: Az 1. példa szerint előállított 64 g nyers N._/3-[(2"-klór-fentiazinil)-10']-propil/-N%(2-.hidroxi-etil)~piperazint 250 ml diklóretánban oldjuk és 28 g benzoilkloriddal 20 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 300 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd a diklóretános oldatot bepároljuk. 86 g benzoesavas észtert kapunk, ezt 170 ml etanodban oldjuk és 42,5 g fumársav 600 ml forró vizes oldatával reagáltatjuk. Néhány órás kristályosítás után a reakoiáelegyet szűrjük, a kristályokat 100 ml szobahőmérsékletű etanoUal mossuk és megszárítjuk. 96,2 g N-/'3-[2"-rklór-fentiazinil)-10']-propil'-N'-'(2-(hidroxi-etil)-piperazin-íbenzoesavészter-defuimiarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 215—217 °C. A fumársavas sót 500 ml víz és 22 g nátriumhidrogénkartíonát oldatában szuszpendáljuk és 1 órán át keverjük. A kivált olajos anyagról a vizes 3
