161841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N- 3-[ (2"-klór-fentiazinil)-,propil-n]-(2-hidroxietil)-piperazin és savaddiciós sói előállítására

161841 siti. Az N-iíihalogénpropilJ-N'-í'hidroxi-etilJjpiperazin előállítása során leválasztott dihidroklorid tisztítása legalább 30%-ps veszteséggel jár, ami az eljárás gazdaságosságát erősen lerontja. Ugyanakkor a végtermék frakcionált desztillá- 5 lássál, majd ezt követő átkristályosítással történő tisztításának szükségessége az eredetileg 90% körüli hozammal kapott nyers termékből csak kb. 30%-os hozammal valósítható meg és ha gyógyászati minőségű terméket kívánunk 10 előállítani, még további tisztítási műveleteket is igényel. Ezeknek a hátrányaknak a kiküszöbölését, elsősorban pedig a perfenazin nagy tisztasági fiókban, akár gyógyászati alkalmazásra, akár to- 15 vábbfeldolgozásra közvetlenül alkalmas minőségben való előállításának lehetővétételét tűztük ki feladatul, s meglepő módon azt találtuk kísérleteink során, hogy ha a 2-Mór-<fentiazinnak az N.N'-diszubsztituált piperazinszármazékkal 20 alkalikus savmegkötő-, illetve kondenzálószer jelenlétében, aromás oldószerben (célszerűen xilolban, vagy tpluolban) lefolytatásra kerülő kondenzációját meghatározott mennyiségi arányú víz jelenlétében végezzük, akkor már nyers re- 25 akciótermékként olyan nagy tisztaságban kapjuk a perfenazint, hogy abból közvetlenül kristályosítással — desztilláció és minden egyéb tisztítási művelet nélkül — is tiszta, akár gyógyászati felhasználásra, akár kémiai továbbfel- 30 dolgozásra alkalmas tiszta terméket kapunk, 45—60'° 'o-os termelési hányaddal, ami a fent leírt eljárással eddig optimálisan elérhető tiszta összHhozamnak kb. kétszeresét jelenti. A fenti eredmény rendkívül meglepő, mert 35 teljesen ellentétes az eddigi irodalmi adatokkal, amelyek az ilyen típusú reakcióknál a víz egyensúlyszaibályozó hatásáról számolnak .be. Az irodalom (48 397 sz. NDK szabadalmi leírás) szerint az ilyen típusú reakcióknál a következő 40 egyensúly áll fenn: RR'N—H~|-NaOH ^RR'N—Na+H2

0 E leírás szerint az aminoalkühalogenid az így létrejövő amin-nátriumsóval reagál, üfi a rendszerhez vizet adnak, az egyensúly balfelé tolódik el, így az amin-nátriumsó elbomlik és ezért a reakció termelési hányada csökken. A víz e hatásának ellensúlyozására az idézett leírás a kondenzációhoz alkalmazott alkalikus katalizátor mennyiségének növelését javas'olja. Ezzel ellentétben kísérleteink azt bizonyították, hogy a víztartalom bizonyos határain belül maradva, vegyületeinknél a víz^koncentráció változtatása esetén is teljesen azonos mennyiségű alkalikus kondenzálószer szükséges az optimális terméshozam eléréséhez, viszont az alkalikus kondenzálószer mennyiségének bizonyos határon túli növelésével a terméshozam csökken. Klórfentiazin és N-(3-klór-propil)-N'-(2-hidroxi-etil)-Jpiperazln xilolban, különböző mennyiségű víz és nátriumhidroxid jelenlétében lefolytatott kondenzációja során a perfenazint az alábbi táblázatban megadott hozamokkal kaptuk. 45 50 55 60 65 2-klór-Kristályos -fenti-H2

0 NaOH perfenazin azin (mól) (mól) term. (mól) 0,90 mól hányad 0,20 0 0,90 0,038 18% 0,20 0,30 0,90 0,050 25% 0,20 0,50 0,90 0,100 50% 0,20 0,90 0,90 0,096 48% 0,20 0,50 1,30 0,080 40% 0,20 0,90 1,30 0,060 30% Tehát e kondenzációs reakcióban a tiszta kristályos alakban kapható termék hozama a reakció 1 mól 2nklór-fentiazinra számított 3—6 mól közötti vízmennyiség és 4—7 mól közötti alkálifémhidroxid jelenlétében történő lefolytatása esetén csaknem háromszorosra növekszik. A kondenzációs reakciót tehát a találmány szerint a 24dór-fentiazinra számított 3—6 mól víz és savmegkötő kondenzálószerként alkalmazott 4—7 mól mennyiségű alkálifémhidroxid jelenlétében végezzük. A reakció során kapott vegyületet elkülönítjük, s vagy közvetlenül, vagy pedig átkristályosítással, illetve észterré és/vagy sóvá alakítás és ezt követő elkülönítés és bontás útján tisztítva használjuk fel, további származékok előállítására, illetve gyógyszenkészítés céljára. Amennyiben végül nem sót kaptunk, a terméket valamely ásványi vagy szerves savval reagáltatva savaddieiós sóvá alakíthatjuk át. Előnyösnek találtuk, ha a kondenzációs reakciót polimer kpndenzációs terméket legfeljebb 10% mennyiségben tartalmazó piperazinszármazék kiindulóvegyülettel végezzük. Ilyen anyaghoz előnyösen úgy jutunk, ha a kiinduló piperazinszármazékot (2-<hidroxi-etil)-piperazin és 1--klór-3-bróm-propán — az eddig ismert reakciókörülményektől eltérve — savmegkötőnek alkalmazott trietilamin jelenlétében történő reagáltatásával állítjuk elő. Az így készült kiindulóvegyület polimer mellékterméket elhanyagolható mennyiségben tartalmaz csupán, s az előállítás ezen túlmenően is előnyösen magas hozamú. A klórfentiazin és a 3-klór-propil-piperazinszármazék kondenzációs reakciójának a találmány szerinti módon történő lefolytatása az említett nagy hozamnövekedésen és a termék kiváló tisztaságán túlmenően még további, technológiai jellegű előnyöket is biztosít. A reakció viszonylag kevéssé érzékeny a jelenlevő víz mennyiségére és így nincs szükség e szempontból különleges rendszabályokra. A reakcióhőmérsékleten kidesztilláló víz és a reakcióelegybe beadagolt víz mennyisége egyszerű módon folyamatosan mérhető, így a jelenlevő vízmenynyiség optimális értéken tartása szempontjából a reakcióban keletkező víz is könnyen számításba vehető. A találmány szerinti eljárás további előnye-, hogy a közvetlenül kapott reakciótermék nagy t