161840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazol-3-karbonsavamidok előállítására

161840 5 6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletii vegyületeket alkálifémekkel, alkálifémhidrídekkel, -amidokkal, -oxidokkal, -alkoxidokkal, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -hidrogénkarbonátokkal reagáltatjuk. A Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletii vegyületek acilezését az N-acil-5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsavak előállításánál közölt módon végezzük. Az (I) általános képletü vegyületek farmakológiai vizsgálata során parenterális adagolás mellett az 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav- fenilizopropüamid mutatkozott a leghatékonyabbnak, azonban orális adagolásmód esetén az 5,6-dimetoxiindazol-3-karbonsav- ß -feniletilamid a leghatő-10 konyább vegyület. A továbbiakban ezért a vegyületcsoport reprezentánsaként az 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav- ß-feniletilamid{l.sz. vegyület) hatásait részletezzük. A vegyület toxicitása rendkívül alacsony, egéren 7 nap megfigyelés mellett a per os LD50 nagyobb mint 7500 mg/kg, patkányon 4000 mg/kg p. o. dózis elhullást egyáltalán nem okozott. A vegyület kifejezett carrageenin-ödéma-gátló hatással rendelkezik. Az alábbi táblázatban összehasonlítjuk az l.sz. vegyület, valamint a rokonszerkezetü benzydamin (Tantum^) és phelylbutazon (Butazolidin1*) gyulladásgátló hatására és toxicitás ára vonatkozó adatokat. Vizsgált anyag LD50 mgAgp.o. Dózis mg/kg p.o. Gyulladásgátlás % Vizsgált anyag patkány egér Dózis mg/kg p.o. Gyulladásgátlás % l.sz. vegyület > 4000 >7500 200 400 35 48 Phenylbutazon 1000 480 30 90 32 47 Benzydamin 515 1050 100 200 36 45 Az 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav- ß -fenitetilamid erős fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik. Orális adagolás esetén egéren a writhing módszerrel mérve az ED50 130 mgAg, igy fájdalomcsillapító hatása közel azonos az acetilszalicilsavéval, ugyanakkor az utóbbival szemben lényegesen kevésbé toxikus. Az 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-/í -feniletilamid orális adagolás esetén kifejezetten csökkenti a testhőmérsékletet. A kiindulási anyagokat a következőképpen állithatjuk elő: Az X helyén rövidszénláncu alkoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállítása során a megfelelő 2-amino-homoveratrumsavésztereket vagy savaddiciős sóikat salétromossavval vagy rövidszénláncu alkilnitrittel reagáltatjuk. A reakciót célszerűen -10 és +30 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott, Q helyén hidrogénatomot és X helyén alkoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket kivánt esetben a korábbiakban közölt módon N-alkálifém-, ill. N-acil-származékaikká alakithatjuk. Az X helyén alkoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek észterezésével is előállíthatjuk. Az észterképzőst célszerűen savas közegben, a reakcióelegy forralása közben végezzük. Az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket 4-amino-veratrol, klorálhidrát és hidroxilamin-hidroklorid reakciójával, majd a kapott termék diazotálásával állithatjuk elő. Az első reakciólépést a reakcióelegy forralása közben, mig a diazotálást szobahőmérséklet alatti- előnyösen 0-10 C°-os hőmérsékleten végezzük. A reakció során Q helyén hidrogénatomot ős X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet, azaz 5,6-dimet-30 oxi-indazol-3-karbonsavat kapunk. Az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket a megfelelő alkilészterek, amidok, ill. nitrilek hidrolízisével is előállíthatjuk. A hidrolízist savas közegben, előnyö-35 sen a reakcióelegy melegítése közben hajtjuk végre. A fenti reakció kiindulási anyagaként felhasznált nitrileket 2-amino-homoveratrumsavnitril és salétromossav vagy rövidszénláncu alkilnitrit reakciójával állithatjuk elő, és a kapott vegyü-40 letet kivánt esetben a fent leirt módon N-alkálifém- ill. N-acil-származékává alakithatjuk. A Q helyén hidrogénatomot és X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet — azaz az 5,6-dimetoxi-índazol-3-kar-45 bonsavat - kivánt esetben a korábbiakban ismertetett módon N-alkálifém-, ill. N-acil-származékaivá alakithatjuk. Az X helyén amino-csoportot tartalmazó (II) 50 általános képletü kiindulási anyagokat 2-amino-4,5-dimetoxi-fenilacetamid és salétromos sav vagy rövidszénláncu alkilnitrit reakciójával állithatjuk elő. A reakciót közömbös oldószerben, pl. etilacetátban, dioxánban, vizben vagy acetonban, 55 ásványi vagy szerves sav, pl. sósav, kénsav vagy ecetsav jelenlétében -20 és +40 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk vőgre. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a reakciót vizes-ecetsavas közegben, 0-10 C°-on végezzük, és a salétromos savat magá-60 ban a reakcióelegyben állítjuk elő alkálifőmnitritből. A Q helyén hidrogénatomot és X helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet — azaz az 5,6-dímetoxi-indazol-3-karbon-65 savamidot - kivánt esetben a korábbiakban leirt 3