161826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pentaciklusos vegyületek előállítására

161826 Az alk rövidszénláncú alkiléncsoport és/vagy Rí szubsztituens metilén-, 1,1- vagy 1,2-etilérivagy 1,1-, 1,2-, 2,2- vagy 1,3-propilén-, valamint 1,1-, 1,2-, 2,2-, 1,3-, 2,3- vagy 1,4-butiléncsoport, ahol Rí szubsztituens főként metiléncsoport. Az Am jelű aminocsoport primer, előnyösen pedig szekunder vagy tercier aminocsoport, így amino-, mono- vagy di-(rövidszénláncú)-aminocsoport, mint metilamino-, etilamino-, izobutilamino-, dimetilamino-, N-etil-N-metilamino-, dietilamino-, di-n-propilamino-, diizopropilamino- vagy di-n-butilamino-csoport; 3—7 gyűrűtagot tartalmazó cikloalkilamino- vagy cikloalkil-(rövidszé(nlánoú)-alkilainino-, mint ciklopropilamino-, ciklopéntilamino-, ciklohexilamino- vagy ciklopropilmetilamino-csoport; monociklusos alkilénamino-, pl. etilénamino-, pirrolidino-, piperidino-, 1,4-pentilénamino-, 2,5-vagy 1,6-hexilénamino- vagy 2,6-heptilénaminocsoport; továbbá monociklusos monoaza-, raonooxa- vagy monotia-(rövidszénláncú)-alkilénamino- vagy N-[(rövidszénláncú)-alkil- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-monoaza-(rövidszénláncú)-alkilénamino-csoport, ahol a két heteroatomot legalább 2 szénatom választja el egymástól; pl. pipérazino-, 4-(metil-, etil- vagy 2-hidroxietil)-piperázino-, 3-aza-l ,6-hexilénamino-, 3-(metil- vagy etil)-3-aza-l,6-hexilénamino-, 4-aza-l,7-heptilénamino- vagy 4-(metilvagy etil)-4-aza-l,7-heptilénámino-, morfolinovagy tiomorfolino-csoport. Az Am aminocsoport nitrogénatomja Rí rövidszénláncú alkiléncsoporttal helyettesítve lehet, amikor egy további anellált gyűrű képződik, amely az -alk-Am-Rj képletű gyökből és a dibenzo [a,f]-ciklopropa[cd]-pentalén-gyűrűrendszer 8c,8d-kötéséből áll, amelyben Am szubsztituens a pótlólagosan képződött gyűrű egyik gyűrűtagját képezi. Az utóbbi gyűrű előnyösen 5 tagú, vagyis alk és Rí szubsztituens metiléncsoportot jelent. Az Rí, R2 vagy R3 szubsztituens pl. a fentiekben megadott rövidszénláncú alkilcsoportokat jelentheti, és ezek a csoportok szubsztituensként szabad hidroxilcsoportokat tartalmazhatnak. Helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportra példaképpen a hidroxi-lnetil-, 1- vagy 2-hidroxi-etil- vagy -propil említhető meg. Rí fenilcsoportot is képviselhet. Az I általános képletű primer vagy szekunder amin-vegyületek rövidszénláncú alkanoilszármazékai előnyösen az ecet-, a propionvagy pivalinsavból származtathatók le. • Az I általános képletű vegyületek kvaterner amamónium-származékai és sói rövidszénláncú alkil-kvaterner ammónium-származékok, illetve savaddiciós sók. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főként depressziógátló, valamint amfetamint fokozó hatékonysággál rendelkeznek. Ezek a farmakológiai "tulajdonságok állatkísérletekben, előnyösen emlősállatoknál, mint egereknél, patkányoknál 5 vagy majmoknál bizonyíthatók. A találmány szerinti vegyületeket a kísérleti állatoknak enterálisan, pl. szájon át,, vágy parenterálisan, pl. szubkután vagy intraperitoneális módon, előnyösen kapszulák vagy vizes oldatok, illetve 10 szuszpenziók alakjában adagoljuk. A napi dózis mennyisége 0,0001 és körülbelül 0,075 g/kg, előnyösen körülbelül 0,001 és 0,05 g/kg között van, főként azonban 0,0Í és 0,025 g/kg dózisokat adagolunk, megjegyezve azt, hogy az enteráli-15 san beadott dózis rendszerint nagyobb, mint a parenterális dózis. A depressziógátló hatás pl. egereknél úgy határozható meg, hogy a 3-izobutil-l,2,3,4,5,6--hexahidro-9,10-dimetoxi-2-oxo-llbH-benzo(a)-kinolizinnel (Tetrabenazine) kiváltott süllyedést, vagy a reszerpin által kiváltott hipothermiát antagonizáljuk, valamint patkányokon az amfetamin hatást erősítjük. Az utóbbi próbát Carlton szerint (Psychopharmakologia, 1961. II. 25 kötet, p. 364.) 8 hónapos hímpatkányon végezzük. A patkányokát úgy idomítjuk, hogy minden 30 másodpercben egy emelőt kell működtetni abból a célból, hogy a rácsrostély által gyakorolt elektromos sokkot elkerüljék. Ha a 30 kísérleti állatok 0,00025 g/kg napi dózisban amfetamint kapnak, akkor a sokk elkerülésének szabályossága 2,5 kísérleti perióduson belül nagyobbnak mutatkozik, mint olyan kísérleti állatoknál, amelyek csak fiziológiás kony-35 hasó oldatot kaptak. Ha a kísérleti állatoknak a találmány szerinti vegyületeket a fenti dózisban beadjuk és körülbelül 45 perc eltelte után azokat amfetaminnal kezeljük, akkor a sokk elkerülésének szabályossága nagyobb, 40 mint olyan állatoknál, amelyek csak fiziológiás konyhasó oldatot, továbbá fiziológiás konyhasóoldatot és amfetamint vagy fiziológiás konyhasóoldatot és egy találmány szerinti vegyületet kaptak. 45 Majmoknál, pl. selyemmajmoknál (squirrel monkey) vagy Rhesus-majmoknál a depressziógátló hatás szedatív hatás fellépése nélkül állapítható meg. A kísérleti állatokat pl. úgy ido-50 mítjuk, hogy egy bizonyos időperióduson belül sokk elkerülése céljából egy emelőt kell működtetnünk, hogy a végtagjaikra gyakorolt elektromos sokkot elkerüljék. Ha az emelőt működtetik, akkor a sokkhatás 20 másodpercig 55 késleltetve van, ha azonban a kísérleti majom elfelejti az emelőt működtetni, akkor a sokkot 20 másodperces időperióduson belül 0,5 másodpercenként'kapja, kivéve, ha működteti az emelőt. Egy további kísérletben a kísérleti állat-60 nak 20 másodpercen belül 15-ször kell egy semleges stimuláns, pl. állandó fehér fénybehatás mellett az emelőt működtetni, hogy táplálékhoz jusson. Ha a találmány szerinti vegyületeket adagoljuk, akkor a kísérlet-sorozatban 65 a szabályossági tényező megnövelhető és ez 2