161799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív, szubsztituált amidinek előállítására
3 kat tiszta állapotban, nagy hozammal, enyhe reakciókörülmények között állíthatjuk elő, úgy, hogy első lépésben (III) általános képletű 1-N-helyettesített amidinokarbamid-vegyületet állítunk elő — ahol R1 és R 2 jelentése a fent megadott, R hidrogénatomot vagy aril- vagy alkilcsoportot jelent, és A hidrogénatomot vagy-CO-B általános képletű csoportot jelent, ahol B aril-csoportot képvisel —, majd a (III) általános képletű vegyületeket vagy savaddiciós sóikat hidrolízissel (I) általános képletű vegyületekké, ill. az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóivá alakítjuk. A (III) általános képletű N-helyettesített amidinokarbamid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő azid-vegyületből magában a reakcióelegyben előállított 3-R2, 4-R 4 -fenilizocianátokat — ahol R1 és R 2 jelentése a fent megadott — N-helyettesített guanidinekkel reagáltatjuk. Tekintettel arra, hogy az N-helyettesített guanidin-származékok a guanidinnel ellentétben aprotikus oldószerekben igen jól oldódnak, a (III) általános képletű vegyületek szintézise során nem merülnek fel a korábban ismertetett nehézségek. A (III) általános képletű vegyületek előállítását előnyösen aprotikus közegben, pl. aromás szénhidrogén, így benzol, vagy halogénezett alifás szénhidrogén, így kloroform jelenlétében végezzük. A (III) általános képletű acilamidino-származékok közül előnyösen az R helyén hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propil-csoportot, R és/vagy B helyén fenil- vagy helyettesített -csoportot, pl. tolil-gyököt tartalmazó származékokat alkalmazhatjuk. Különösen előnyösnek bizonyultak az l-N,N'-dibenzoilamidino-származékok — azaz azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol R fenil-csoportot, A CO-B csoportot és B ugyancsak fenil-csoportot jelent. A (III) általános képletű 1-(N-helyettesített amidino)-karbamid-származékok hidrolízisét előnyösen alacsony hőmérsékleten, célszerűen 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, vizes bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az acil-csoport eltávolítását savas hidrolízissel is végrehajthatjuk, ebben az esetben a reakciót híg ásványi sav, pl. vizes sósavoldat jelenlétében végezzük. A hidrolízist legcélszerűbben vizes alkálifémhidroxid-oldat, pl. nátriumhidroxidoldat jelenlétében, adott esetben egy második, víztől eltérő, poláros oldószerben hajtjuk végre. Poláros oldószerként rövidszénláncú alkanolt, pl. etanolt vagy metanolt, acetont, vagy az említett oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A hidrolízist rendszerint vizes nátriumhidroxidoldattal végezzük, előnyösen etanol jelenlétében dolgozunk. Ha a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, csapadék formájában elkülöníthetjük az (I) általános képletű szabad bázisokat. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyhez fölöslegben vett savat adunk, ekkor az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóihoz jutunk. 4 A találmány oltalmi köre az (I) általános képletű amidinokarbamidok, valamint a (III) általános képletű, új l-(N-helyettesített amidino)-karbamid-származékok előállítására ter-5 jed ki. A találmány szerinti eljárást az ojttalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 2,67 g N,N'-dibenzoilguanidin 25 ml forró, száraz benzollal készített oldatához 1,78 g 3-15 -klór-4-cianofenil-izocianát 25 ml száraz benzollal készített oldatát adjuk. A reakció azonnal megindul, és szilárd csapadék válik ki. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és a terméket kiszűrjük. 2,8 g 20 l-(N,N'-dibenzoilamidino)-3-(3-klór-4-cianofenil)-karbamidot kapunk. A terméket forró alkohollal mossuk. A termék 190—191 c C-on olvad gázfejlődés közben. 0,89 g l-(N,N'-dibenzoilamidino)-3-(3-klór-4-25 -cianofenil)-karbamid, 0,24 g nátriumhidroxid, 1 ml víz és 20 ml etanol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor a szilárd anyag teljesen feloldódik. Az oldatot nagymenynyiségű vízzel hígítjuk, és a kívánt terméket 30 kiszűrjük. A nyers termék 207—208 °C-on olvad. Alkoholos átkristályosítás után 213 °C-on olvadó l-amidino-3-(3-klór-4-cianofenil)-karbamidot kapunk. (Term.: 0,45 g; 95%.) 2. példa: Az 1. példában leírt módon 2,67 g 1-N,N'-dibenzoilguanidint forró benzolban 1,88 g 3,4-40 -diklórfenil-izocianáttal reagáltatunk. 4 g 1--(N,N'-dibenzoilamidino)-3-(3,4-diklórfenil)-karbamidot kapunk. A fehér, tűs kristályok termék 190—191 °C-on olvad gázfejlődés közben. 46 0,91 g l-(N,N-dibenzoilamidino)-3-(3,4-diklórfenil)-karbamid, 0,24 g nátriumhidroxid, 1 ml víz és 20 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vízzel hígítjuk és lehűtjük, majd a selyemfényű kris-50 tályos terméket leszűrjük. Kristályvizet tartalmazó, 92—95 °C-on olvadó l-amidino-3-(3,4--diklórfenil)-karbamidot kapunk. A termék etánszulfonsavas sója vizes kristályosítás után 223—224 °C-on olvadó, fehér, tűszerű prizmás 55 kristályokat képez. (Term.: 0,4 g; 81%.) 3. példa: 1,63 g N-benzoil-guanidin 50 ml kloroform-60 mai készített, forró szuszpenziójához 1,31 g 3,4--diklórfenil-izocianát 30 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd ma-65 radékot alkoholból kristályosítjuk. 1,3 g 1-(1-2
