161787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E2-prosztaglandin vagy F2alfa-prosztaglandin trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának kristályos alakban való előállítására

3 solja. Az ismert sóképzési módszerek esetében azonban, amikor pl. a savnak az oldatát az amin ugyanilyen oldószerrel készült oldatával elegyítik, majd az oldószert pl. bepárlás útján eltávolítják, a sót viaszszerű, agglomerált szilárd termék alakjában kapják. Ha viszont az amin vizes oldatához a sav valamilyen szokásos — vízzel elegyedő vgy nem elegyedő — oldószerrel készített oldatát adják, akkor az elegy bepárlásakor a só viszkózus olajszerű termék alakjában marad vissza. Az ilyen állapotú sók gyógyszerészeti felhasználásra igen kevéssé al1 kalmasak. A fentiekre való tekintettel igen előnyös lenne, ha a PGE2

és PGF^je oly stabil, kristályos, magas olvadáspontú sóik alakjában állnának rendelkezésre, amelyek gyorsan és könynyen oldódnak a vízben vagy az intravénás beadás céljaira alkalmas vizes izotoniás oldatokban, emellett kristályos szilárd alakban könnyen ömleszthetők, vagyis kristályaik nem tapadnak össze. Az ilyen sók előnyösen felhasználhatók lennének más úton, pl. orális, bukkális, intravaginális vagy intrauterinális úton történő beadásra szánt készítményekben is. További előnyük lenne, hogy lehetővé tennék a vegyület ilyen só alakjában történő átkristályosítását a kívánt tisztasági fokú készítmények előállítása céljából. Ez különösen kívánatos lenne a PGF^oc esetében, amelyet — amint ezt fentebb már említettük — szabad sav alakjában nehéz tisztítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy a PGE2 PGF2 szabadon ömleszthető kristályos trisz-(hidroximetil)-aminometán-sója állítható elő oly módon, hogy a prosztaglandin-vegyület híg acetonitriles oldatát 65 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten egyenértékű mennyiségi trisz-(hidroximetil)-aminometán tömény vizes oldatával reagáltatjuk, majd a kapott elegyet 20—30 °C hőmérsékletre hűtjük és kristályos termék leválásáig ezen a hőmérsékleten tartjuk, végül pedig a levált kristályos terméket elkülönítjük. Az így kapott kristályos trisz-(hidroximetil)aminometán-só nem higroszkópos, könnyen megszárítható, víz- és acetonitril-szolvát molekulától mentes, jól átkristályosítható, szabadon ömleszthető termék. Ez a só gyorsan és teljesen oldódik vízben, valamint az intravénás injekciók céljaira alkalmas szokásos izotoniás oldatokban, és emellett minden tekintetben felhasználható a szabad PGEj ill. PGF2a vegyületekkel azonos farmakológiai és gyógyászati célokra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során kívánatos, hogy a prosztaglandin-vegyületet a trisz-(hidroximetil)-aminometán ekvivalens mennyiségével reagáltassuk. A trisz-(hidroximetil)-aminometán acetonitrilben meglehetősen oldhatatlan és így feleslegben való alkalmazása esetén ez a felesleg a kívánt aminsóval együtt válnék le és szennyezné a terméket. Ha viszont a trisz-(hidroximetil)-aminometánt az egyenértékűnél kisebb mennyiségben alkal-4 mázzuk, akkor a prosztaglandin-vegyület reagálatlan része az acetonitriles oldatban marad és veszendőbe megy. Amint fentebb már említettük, a sóképzés 5 és a kapott só kristályosodása acetonitril és víz elegyében megy végbe. Fontos, hogy az acetonitril és víz mennyiségi aránya ennek során olyan legyen, hogy a só maximális mértékben kikristályosodjék az oldószerelegyből. A jelen-10 levő víz mennyiségének természetesen elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a trisz-(hidroximetil)-aminometán homogén oldatba menjen és ilyen homogén oldat alakjában jusson érintkezésbe a prosztaglandin-vegyület aceto-15 nitriles oldatával. Ha azonban a víz szükséges minimális mennyiségénél nagyobb mennyiséget alkalmazunk, akkor az acetonitrilt is nagyobb mennyiségben kell alkalmazni. Így a víz egy térfogatára számítva kb. 100—200 tf. acetonitril 20 alkalmazása szükséges; ha ennél lényegesen kisebb mennyiségű acetonitrilt használunk, akkor oly acetonitril-víz elegyet kapunk, amely nem biztosítja a kapott só maximális mértékű kikristályosodását, hanem a kívánt só egy ré-25 szét oldatban tartja. Az acetonitril nagyobb mennyiségeinek alkalmazása viszont felesleges és acetonitril-veszteséget eredményez. A víz felhasználandó mennyisége 1 g trisz-(hidroximetil)-aminometánra számítva kb. 3 ml. Ennél 30 lényegesen kisebb mennyiség alkalmazása nem előnyös, mert 1 ml vízben 25 °C hőmérsékleten kb. 0,5 g trisz-(hidroximetil)-aminometán oldódik és így a megadottnál kisebb mennyiségű víz nem biztosítja a reakció homogén 35 oiuatban történő végbemenetelét. Ha. viszont több vizet alkalmazunk, akkor — amint ezt is már említettük — az acetonitrilt is nagyobb mennyiségben kell alkalmazni. 40 A prosztaglandin-vegyület acetonitriles oldatát 65 °C és 85 C

C közötti hőmérsékleten kell a vizes trisz-(hidíoximetil)-aminometán-oldat hozzákeverésekor tartani. Előnyös, ha az acetonitriles oldatot kb. forráspontjáig (légköri nyo-45 máson kb. 80 °C) melegítjük. A prosztaglandin bomlásának lehető legmesszebbmenő elkerülése érdekében a melegítésnek gyorsan kell végbemennie és amint az acetonitriles oldat elérte a kívánt hőmérsékletet, azonnal hozzá kell ke-50 verni a vizes amin-oldatot. Előnyös — bár nem feltétlenül szükséges — a vizes amin-oldatot a hozzákeverés előtt 50—80 °C-ra melegíteni. A vizes amin-oldatot előnyösen lassan adjuk hozzá, élénk keverés közben, a forró aceto-55 nitriles oldathoz. A kapott forró keveréket azután szobahőmérsékletre (kb. 20—30 °C) hűtjük. Az eljárás első alkalommal történő lefolytatása során előnyös, ha üvegedényben dolgozunk 60 és ennek belső falát egy üvegpálcával élénken kaparjuk, amikor az elegy éppen zavarossá kezd válni; ily módon gyorsítjuk a kristályképződést. A további műveletek alkalmával néhány, az első kristályosítási műveletből szár-65 mázó kristállyal olthatjuk be az elegyet a kez-2