161787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E2-prosztaglandin vagy F2alfa-prosztaglandin trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának kristályos alakban való előállítására
5 dődő zavarosodás alkalmával, és ezzel gyorsítjuk a kristályképződést; ilyenkor már nem kell üvegedényben dolgozni. Az elegy lehűtése után azt továbbra is szobahőmérsékleten (kb. 20—30 °C) tartjuk mindaddig, míg további kristályosodás már nem következik be. Ezután a kristályokat a szokásos módszerekkel, pl. szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük és kevés acetonitrillel mossuk. Az acetonitril legnagyobb részét azután csökkentett nyomáson vagy meleg nitrogén- vagy argon-gázáramban eltávolítjuk. A kristályokat ebben az állapotban kívánt esetben finomabb szemcsenagyságúra őrölhetjük, végül pedig a szárítást 50—75 C C hőmérsékletre való melegítéssel tesszük teljessé. Ha a PGE2 vagy PGF^a trisz-(hidroximetil)-aminometán-sóját át kívánjuk kristályosítani, akkor ezt előnyösen oly módon végezzük, hogy a sót kismennyiségű vízben (1 g sóra számítva 1—3 ml vízben) oldjuk, az oldathoz élénk keverés közben meleg acetonitrilt (1 g sóra kb. 200 ml acetonitrilt, 65—85 °C hőmérsékleten) adunk és az így kapott elegyet szobahőmérsékletre (20—30 °C) hűtjük; a gyors kristályosodás biztosítása céljából előnyös, ha a zavarodási ponton néhány kristályt adunk az elegyhez. A kapott kristályokat azután elkülönítjük,, mossuk és szárítjuk, a fent leírthoz hasonló módon. Meglepő módon azt is tapasztaltuk, hogy a PGE2 trisz-(hidroximetil)-aminometán-sóját szabadon ömleszthető kristályos alakban kapjuk oly módon is, ha 1., a PGE2 és a trisz-(hidroximetil)-aminometán valamely vízzel elegyedő poláros, rendes körülmények között folyékony szerves vegyülettel készített koncentrált oldatát, amely az említett két anyagot egyenértékű mennyiségekben tartalmazza, valamely kevésbé poláros, rendes körülmények között folyékony és az előbb említett poláros szerves vegyülettel elegyedő szerves folyadékkal keverjük össze kb. 40 °C alatti hőmérsékleten, és így a PGE2 trisz-(hidroximetil)-aminometán-sóját —20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten legalább részben kicsapjuk az előbb említett, poláros szerves folyadékkal készített oldatból, azután 2., az így kapott elegyet —20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten tartjuk a kristályképződés befejeződéséig, végül 3., a kapott kristályokat elkülönítjük. Ez a módszer igen előnyösen alkalmazható a PGE2 trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának vízben jól oldódó, de össze nem tapadó, szabadon ömleszthető kristályok alakjában való előállítására. Az imént ismertetett előnyös eljárás leírásában a „rendes körülmények között folyékony" kifejezésen azt értjük, hogy a szóbanforgó vegyület 40 °C hőmérsékleten és 1 atm. (760 mm Hg-oszlop) nyomáson cseppfolyós halmazállapotú. A vízzel elegyedő, poláros, rendes körülmények között folyékony szerves vegyületek példáiként a dimetilszulfoxid, dimetilformamid, tetrametilkarbamid, szulfolán (tetrametilén-szul-6 fon vagy tetrahidrotiofén-l,l-dioxid) és metanol említhetők. Különösen előnyös az említett célra a dimetilszulfoxid alkalmazása. Az említett poláros szerves folyadékkal ele-5 gyedő, kevésbé poláros szerves folyadék, amely a fenti eljárásban jól alkalmazható, pl. acetonitril, propionitril, butironitril, diklórmetán, metilpropilketon, dietiléter vagy kloroform lehet. Ilyen kevésbé poláros vegyületként a ta-10 lálmány szerinti eljárásban különösen a nitrilek, elsősorban pedig az acetonitril, alkalmazhatók előnyösen. Különösen előnyös, ha poláros folyadékként dimetilszulfoxidot, kevésbé poláros folyadék-15 ként pedig acetonitrilt alkalmazunk. Mind az előzőkben ismertetett találmány szerinti eljárásban általában, mind pedig az utóbb ismertetett előnyös foganatosítási mód esetében 20 is, kívánatos, hogy a PGE2 és a trisz-(hidroximetil)-aminometán egyenértékű mennyiségekben kerüljenek alkalmazásra. Az utóbb ismertetett új eljárás esetében a sóképzés már akkor végbemegy, amikor az E2 -25 -prosztaglandint és a trisz-(hidroximetil)-aminometánt elegyítjük egymással, hogy oldatot készítsünk belőlük a vízzel elegyedő, poláros, rendes körülmények között folyékony szerves vegyületben. Ezt a sót azután a kívánt nem 30 tapadó, szabadon ömleszthető kristályok alakjában csapjuk ki, amikor az említett oldathoz hozzákeverjük a kevésbé poláros szerves vegyület e célra elegendő mennyiségét és az így kapott elegyet —20 °C és 40 C 'C közötti 35 hőmérsékleten tartjuk. Kívánatos, hogy a PGE2 és a trisz-(hidroximetil)-aminometán oldására és az említett sóképzésre a poláros szerves vegyület lehető legkisebb mennyiségét alkalmazzuk. Minthogy c-gyes esetekben az e célra szük-40 séges poláros szerves folyadék mennyisége eléggé csekély, előnyös, ha ilyen esetekben már a kevésbé poláros szerves vegyület csekély menynyisége is jelen van, amikor az E2 -prosztaglandint és a trisz-(hidroximetil)-aminometánt 45 először elegyítjük egymással. Ezután adjuk hozzá a kevésbé poláros vegyület további oly mennyiségét, amely elegendő a képződött só kívánt módon történő kicsapására. Ugyanúgy, mint az előzőkben ismertetett el-50 járás esetében, az utóbb leírt előnyösebb eljárás során is célszerű, ha az eljárást első alkalommal üvegedényben folytatjuk le és ennek belső falát üvegpálcával élénken kaparjuk, amikor az eljárás 2. lépését lefolytatjuk. Ily módon 55 gyorsítjuk a kristályképződést. Az ezután következő műveletekben már elegendő, ha az első alkalommal lefolytatott kristályosításból származó néhány oltókristályt adunk a zavarosédási ponton az elegyhez, hogy ezzel gyorsítsuk 60 a kristályképződést; üvegedény alkalmazása ilyenkor már itt sem szükséges. A képződött só össze nem tapadó, szabadon ömleszthető kristályos alakban való lecsapolására alkalmazott, kevésbbé poláros szerves ve-65 gyület alkalmazandó mennyisége bizonyos mér-3
