161786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-benzoilnovenamin és helyettesített származékai előállítására

161786 hexil-, vinil-, propenil-, butenil-, allil-, pentenil- és hexenil-gyökök, valamint izomerjeik említhetők. A novenamin acilezési műveletének gyakorlati lefolytatási módja nagymértékben függ at- 5 tói, hogy mennyire volt tisztítva a kiindulóanyag. Ha a novenamint viszonylag tiszta bázis alakjában alkalmazzuk kiindulóanyagként, akkor kevesebb acilezőszerre van szükség. Ha viszont nyers novenamint alkalmazunk kiin- 10 dulóanyagként, akkor az acilezőszer nagyobb mennyiségének felhasználása szükséges. Az eljárás előnyös- foganatosítási módja, esetében a (II) általános képletű novenamin-acilátokat a novenaminból a szabad novenamin- 15 bázisnak valamely karbonsav halogenidjével történő szelektív N-acilezése útján állítjuk elő. Az acilezést víz jelenlétében folytatjuk le. Így pl. a novenamint vizes oldatban, 8,0 körüli pH-ért.éken, amelyet valamely bázis vagy puffer 20 szabályozott hozzáadása útján tartunk fenn, benzoilkloriddal reagáltatjuk és így N-benzoilnovenamint kapunk. A reakció folyamán képződött hidrohalogenidet a felhasznált bázis vagy puffer további hozzáadásával semlegesítjük. A 25 szabad novenamin-bázisnak a fent leírt módon történő acilezése esetében elkerülhető, hogy a vegyületben jelenlevő hidroxilcsoportok szintén acileződjenek. Minthogy a novenamin gyenge bázis, a no- 30 venamin vizes oldatának kb. 7,5—8,5 pH-értékre történő beállítása útján biztosítható, hogy elegendő novenamin legyen egyensúlyban szabad bázis-alakban ahhoz, hogy az N-acilezés sikeresen végbemenjen. 35 A (II) általános képletű novenamin-acilátok előállíthatók oly módon is, hogy a szabad novenamin-bázist aprotikus oldatban, pl. tetrahidrofuránban, savlekötőszer, pl. piridin jelen- 40 létében acilezzük. Ebben az esetben a reakcióterméket azután folyékony ammóniával kezeljük, hogy az O-acilcsoportokat eltávolítsuk, az N-acilcsoport elbontása nélkül. Nyilvánvaló, hogy ez az eljárás nem tekinthető különösen 45 előnyösnek, minthogy egy külön műveletre van szükség az O-acilcsoportok eltávolítására. Hasznos azonban ez az acilezési módszer olyan acilezőszerek alkalmazása esetén, amelyek vízben viszonylag rosszul oldódnak. 50 A (II) általános képletű novenamin-acilátok előállítása során acilezőszerként felhasználásra kerülő savhalogenidek egy kétlépéses eljárással állíthatók elő. Először a kívánt helyettesi- 55 tett benzoesavat O-acilezzük a választott karbonsav halogenidjével vagy anhidridjével, savlekötőszer, pl. piridin jelenlétében. A kapott alkanoilQxi-benzoesavat azután tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk, önmagában 60 jól ismert módon, hogy az acilezett benzoesav halogenidjéhez jussunk. így pl. a 4-acetoxi-3--(3-metil-2-butenil)-benzoilklorid előállítása oly módon történik, hogy először a 4-hidroxi-3-(3--metil-2-butenil)-benzoesavat piridin jelenlété- 65 ben acetilezzük és így 4-acetoxi-3-(3-metil-2--butenil)-benzoesavat kapunk; ezt azután tionilkloriddal reagáltatjuk és így jutunk a kívánt 4-acetoxi-3-(3-metil-2-butenil)-benzoesavhoz. Más (IIa) képletű alkanoiloxi vegyületek -előállítása oly módon történik, hogy a kívánt helyettesített benzoesavat a fent leírt módon a megfelelő karbonsav halogenidjével vagy an^ hidridjével reagáltatjuk a fent leírt módon. A novenamint novobiocinná vagy dihidronovobiocinná is aciíezhetjük. Így, ha a novenamint vízben oldjuk és az oldatot bázisos pH-értéken 4-0-acetil-3-(3-metil-2-butenil)-benzoilkloriddal kezeljük, akkor a megfelelő aciláthoz jutunk. Ezt híg bázissal kezeljük és így novobiocin és izonovobiocin elegyét kapjuk, amely ellenáramú megosztás segítségével bontható szét összetevőire. A találmány szerinti eljárással előállítható új (II) általános képletű novenamin-acilátok, mint az N-benzoilnovenamin és N-i[3-(3-metil-2-butenil)-4-acetoxi-benzoil]-novenamin, gátolják a különféle baktériumok, pl. a Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Diplococcus. pneumoniae, Sarcina lutea és Pseudomonas fluoresces fejlődését. Így tehát a novenamin jól felhasználható pl. a selyemhernyók tenyésztési helyének kezelésére, Bacillus subtilis fertőzések megelőzése vagy minimálisra csökkentése érdekében. Ugyancsak jól alkalmazható ez a termék fertőtlenítőszerként Staphylococcus aureus mikroorganizmussal fertőzött orvosi vagy fogászati műszerek fertőtlenítésére is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a „részek" és százalékarányok — amennyiben más kifejezetten megadva nincs — súly szerint értendők, az oldószerelegyek viszont, amennyiben más nincs megadva, térfogatrészekben értendők. 1. példa: N-benzoil-novenamin (III képlet) A novobiocin N—18 mikroorganizmussal (NRRL B—3652) történő fermentáció útján lefolytatott enzimes hasításával és a fermentációs termék centrifugálásával kapott novenamintartalmú hasítási reakcióelegy 1 liternyi részét, amely kb. 1,0 g novenamin-tartalomnak felel meg, sósavval 0,5 pH-értékre savanyítjuk. Ezt a savas folyadékot 300—350 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk a reagálatlan novobiocin és 3-izopentenil-4-hidroxi-benzoesav eltávolítása céljából. A vizes réteget azután 3 g nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, majd a pH-értéket 6 n nátriumhidroxidoldattal 8,0-ra állítjuk be. Nitrogénlégkörben dolgozunk. Az oldatot élénken keverjük és 5 ml benzoilkloridot adunk hozzá, majd további l óra hosszat keverünk és ezalatt a pH-értéket 7 és 9 között tartjuk. 2