161785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-(7-0-alkil1-tio-alfa-linkozaminid)-származékok előállítására

161785 5 mány szerint, tercier amid jellegű dipoláris aprotikus oldószerben dolgozunk, akkor számottevő mennyiségben a-anocmert tartalmazó reakcióelegyet kapunk; ha olyan típusú tercier amid dipoláris aprotikus oldószerben dolgozunk, mint a hexametil-foszforsav-triamid, altkor a reakciótermékben az et-anomernek a 'ß-anomerhez viszonyított mennyiségi aránya 1 : : 2 vagy még ennél is kedvezőbb. Az a-anomernek a '/?-anomertől való elválasztása ismert módszerekkel történhet; pl. folyadék/folyadék frakcionálási módszerek, mint ellenáramú megosztás vagy megosztásos kromatográfia alkalmazhatók erre a célra. Kívánt esetben az a-anomernek a yff-anomertől való elválasztása már az izotiouróniumsó állapotában, tehát az alkalikus hidrolízis előtt is lefolytatható, előnyösebb azonban, ha ezt az elválasztást az alkilezési reakciólépés után folytatjuk le. Ez azért előnyösebb, mert előfordulhat, hogy az elkülönítési művelet az anomerek bizonyos mértékű egyensúlybahozatalával jár. A védő acilcsoportok könnyen eltávolíthatók hidrazinolízis útján, a szakmában jól ismert módszerekkel (vö. pl. 3179 565 sz. amerikai szabadalmi leírás). B) eljárásmód. csoportot előzetesen még nem távolítottuk el, akkor e savas hidrolízis során ez is lehasad. A fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott (I) képletű vegyületet azután kívánt eset» 5 ben a megfelelő 7-O-alkil-linkomicin vegyületté alakíthatjuk át a transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidin-kárbonsavval vagy valamely analog vegyülettel történő acilezés útján; a megfelelő L-2-pirrolidin-karbonsav-származé-10 kot a szakmában jól ismert szempontok szerint választjuk meg (vö. pl. 3 380 992 sz. amerikai szabadalmi elírás). Az így kapott 7-0--alkil-linkomicinek és analógjaik ugyanolyan célokra alkalmazhatók, mint a linkomicin és 15 analógjai; felhasználásuk is ugyanolyan módon történhet, adott esetben azonban figyelembe vehetjük a 7-O-alkil származékok nagyobb mértékű aktivitását. így a 7-O-metil-linkomicin kétszer olyan hatásos, mint a linkomicin, 20 és így a gyógyászatban ennek megfelelően csökkentett adagolásban alkalmazandó. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a példákban a „részek" — ameny-25 nyiben más megadva nincs — súlyrészeket jelentenek. 30 A B) eljárásmód sikeres keresztülvitelét az a felismerésünk tette lehetővé, hogy az oxazolingyűrű felnyitható anélkül, hogy a 2-O-acil védőcsoportot károsodás érné; ez katalizálatlan hidrolízissel, vagyis víznek 7 pH-értéken, sav 35 vagy bázis hozzáadása nélküli alkalmazásával történhet. Elegendő, ha az acilezési reakciólépésben kapott reakcióelegyhez egyszerűen vizet adunk és az elegyet enyhén, pl. vízfürdőn melegítjük. 40 Az alkilezési reakciólépést a jól ismert módszerekkel folytathatjuk le. így pl. metiljodiddal vagy más rövidszénláncú alkiljodiddal dolgozhatunk, a képződő hidrogénjodid lekötésére pe- 45 dig pl. ezüstoxidot, ezüstkarbonátot, báriumoxidot vagy báriumkarbonátot alkalmazhatunk. Oldószerül az alkiljodid feleslege szolgálhat; kívánt esetben azonban a reakciót valamely más, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, 50 mint éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban is lefolytathatjuk. Az alkilezési reakció meggyorsítására enyhe melegítés (pl. 60 °C-ig) alkalmazható. Az N-aeetil-csoport eltávolítása ugyanolyan 55 módon történik, mint az A) eljárásmód esetében. Ha a 2-O-acil-csoportot előzőleg még nem távolítottuk el, akkor az N-acetil-csoport eltávolításában egy műveletben ez is lehasad. A 3,4-O-izopropilidén-csoport eltávolítására 60 savas hidrolízist alkalmazunk. Elegendő erre a célra, ha az acetonidot egyszerűen híg sósavval hozzuk érintkezésbe melegítés nélkül. Kívánt esetben azonban gyenge melegítést, pl. vízfürdőn, is alkalmazhatunk. Ha a 2-O-acil- 65 1. példa: , a) 2'-hidroxietiHN-acetil-2',2,3,4-tetra-0--acetil-7-O-metil-l-tio-alfa-linkozaminid (II. általános képletű vegyület, ahol Ac acetil csoportot jelent) 1,0 g 2'-hidroxietil-(l-tio-alfa-celesztózami-nid) — vö. 3 255 174 sz. amerikai szabadalmi leírás, 3. példa — 25 ml piridin és 12 ml ecetsavanhidrid elegyével készített oldatát éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk; maradékként színtelen olajat kapunk. Ezt kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, majd híg vizes sósavoldattal, azután telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal, végül ismét vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; maradékként 2,03 g szirupszerű terméket kapunk, ezt etilacetát és „Skellysolve B" (techn. hexán) elegyéből kristályosítjuk. Ily módon zömök színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk a (II) általános képletnek megfelelő (Ac = acetil) 2-'-hidroxietil-(N-acetil-2',2,3,4-tetra-0-acetil-7--O-metil-1-tio-alfa-linkozaminid) terméket, amely 143—144 C°-on olvad. Elemzési adatok: a C21H33NO11S képlet alapján számított: C 49,68%, H 6,54%, N 2,76%, S 6,32%.; talált: C 49,66%, H 6,50%, N 2,91%, S 6,34%. [ah = + 216° (c = 0,7746, kloroform). 3