161785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-(7-0-alkil1-tio-alfa-linkozaminid)-származékok előállítására
7 b) Metil-(N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-0-metil-1-tio-alfa-linkozaminid) és a megfelelő !/?-anomer (X., illetve XI. általános képletű vegyületek, ahol Ac, acetilcsoportot, Alkil, metil csoportot jelent). 5,05 (1,62 ml) bróm 100 ml kloroformmal készített oldatát 30 perc alatt, nedvesség kizárásával, egy nyomáskiegyenlítés csepegtetőtölcsérből hozzácsepegtetjük 10 g 2'-hidroxi-etil-(N-acetil-2',2,3,4-tetra-0-acetil-l-tio-«-celesztózaminid) — amelyet az a) bekezdés szerint állítottunk elő — 200 ml kloroformmal készített oldatához, keverés közben. Eleinte a hozzácsepegtetett bróm színe azonnal eltűnik, később a reakcióelegy mély narancsvörös színűvé válik. A reakcióelegyet azután 30 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlóban, 7 mm Hgoszlop nyomás alatt, 40 C° hőmérsékleten elpárologtatjuk; maradékként sárgásnarancs színű, szirupszerű terméket kapunk. Ezt kloroformban újból feloldjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és ezt a műveletet mindaddig ismételjük, míg a ledesztillált oldószer színtelenül nem távozik; ekkor maradékként sárgás amorf anyagként kapjuk a (III) képletnek megfelelő l-bróm-7-O-metil-^-linkozamin-tetraacetátot. , Az így kapott maradékot 200 ml száraz dimetilformamidban oldjuk, 4,5 g tiokarbamidot adunk és a színtelen oldatként kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ilymódon a (XII), ill. (XIII) képletű izotiouróniumsók képződnek a reakcióelegyben. A reakcióelegyet e sók elkülönítése nélkül jégfürdőben lehűtjük, és lassan hozzáadunk 100 ml vizet, majd 8,3 g vízmentes káliumkarbonátot, 10,6 g nátriumhidrogénszulfitot és 28 g (12,3 ml) metiljodidot. Ezután az elegyet mágneses keverővel 3 óra hosszat élénken keverjük, miközben 20 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A fenti módon kapott reakcióelegyből vákuumban, 40 C° hőmérsékleten elpárologtatjuk az illékony anyagokat, az elpárologtatás végén a hőmérsékletet 80 Ca -ra emeljük, 1 mm Hgoszlopnál nagyobb mértékű vákuum alkalmazásával. A kapott sárga maradékot kloroform és víz elegyében oldjuk, az elkülönített vizes réteget kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákumban elpárologtatjuk; maradékként 6,48 g színtelen amorf terméket kapunk. Ezt a terméket vékonyréteg-kromatográfiával, aceton és „Skellysolve B" 1:1 arányú elegyével vizsgálva azt találjuk, hogy egy nagyobb anyagmennyiséget mutató zóna felel meg a terméknek, egy valamivel nagyobb R/értékű, kis anyagmennyiséget mutató zóna mellett. Az így kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (1,2 kg szilikagél, 5,8 X 90 8 cm méretű oszlopban), 1 :1,5 arányú aceton — „Skellysolve B" rendszerben. 500 ml előfrakció után 50 ml-es frakciókat fogunk fel; az eluált frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával vizs-5 gáljuk. A nagyobb R/-értékű anyagnak a 145—173. frakciók felelnek meg, míg a főterméket a 185—310. frakció tartalmazza; a 174— 184. frakcióban a két anyag elegyét találjuk. A 145—173. frakciót egyesítjük és az oldó-10 szert vákuumban elpárologtatjuk; ilymódon 570 mg színtelen szirupszerű anyagot kapunk, ezt etilacetát és „Skellysolve B" elegyéből kristályosítjuk. Ilymódon apró, színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk a metil-(N-acetil-15 -2,3,4-tri-0-acetil-7-0-metil-l-tio-alfa-linkoza-minid) anomert, amely 212—213 °C-on olvad; e terméknek a 2. példa c) bekezdése szerint kapott, 211,5—213 °C olvadáspontú termék mintájával való elegye nem mutat olvadás-20 pont depressziót, és e két anyag infravörös spektroszkópiával, magmágneses rezonanciaspektroszkópiával, tömeg-spektroszkópiával, valamint az optikai forgatóképesség alapján is azonosnak mutatkozik. 25 A fenti frakcionálás során kapott 185—310. frakció egyesítése után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; 4,23 g enyhén sárgás amorf szilárd maradékot kapunk. Ezt a fenti módon kristályosítva színtelen prizmás kristá-30 lyok alakjában kapjuk a metil-(N-acetil-2,3,4--tri-0-acetil-7-0-metil-l-tio-/S-linkozaiminid) anomert, amely 187—188 °C-on olvad. Elemzési adatok: a Qgl^NOgS képlet alapján 35 számított: C 49,64%, H 6,71%,N 3,22% S 7,36%,, CH3O 7,13%; 40 talált: C 49,73%, H 6,95%, N 3,18%, S 7,64%, CH3 0 7,41%. Számított molekulasúly: 435,49 45 mért molekulasúly (tömegspekt. M+): 435; MD= + 24° (c—0,7484 kloroformban). Az —SCH3 csoport bevitelének összhozama 50 (tehát a+'ß —anomerekre számítva) 49,2% (6,7% alfa-, 42,5% béta-anomer), az alfa: béta anomer-arány 1:6,35. A béta-anomert visszavihetjük a B) eljárási lépésbe és ezzel megnövelhetjük az elsősorban 55 kívánt alfa-anomer összhozamát. C) reakciólépés: A B) alatt leírt műveletet megismételjük, az-60 zal az eltéréssel, hogy dimetilformamid helyett hexametilfoszforsavtriamidot — {(CH3)2N]3 P = O alkalmazunk. Ilymódon 65,5%r-os összhozammal kapjuk a terméket (22,7%, alfa-, 42,8% béta-anomer); az alfa: béta anomer-65 arány 1:1,9. 4
