161785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-(7-0-alkil1-tio-alfa-linkozaminid)-származékok előállítására

161785 Alkil és R a fenti jelentésűek — jutunk. E vegyületből azután, az acetil-, acil- és izopropilidén-csoportokat eltávolítjuk és így a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Az acetilcsoport eltávolítására hidrazinolízist alkalmazunk, amely egyúttal lehasítja az acilcsoportot is. Az izopropilidéncsoportot savas hidrolízissel távolítjuk el; e hidrolízis során az acilcsoport — amennyiben még jelen van — szintén lehasad. így ha a hidrazinolízist folytatjuk le és csak azután vetjük alá a terméket savas hidrolízisnek, akkor a hidrazinolízis termékeként a (VII) általános képletű alkil-(3,4-0-izopropilidén-7-O-alkil-l-tio^a-linkozaminid) vegyületet — ahol R és Alkil a fenti jelentésűek — kapjuk, majd ennek hidrolízise útján jutunk az (I) képletű vegyülethez; ha viszont előbb a savas hidrolízist végezzük és ennek a termékét vetjük alá hidrazinolízisnek, akkor a hidrolízis a (VIII) általános képletű alkil-(N-acetil-7-0--alkil-1-tio-iff-linkozaminid) közbenső termékhez vezet, és ebből hidrazinolízissel az (I) képletű végterméket kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 7-O-alkil-l-tioia-linkozaminidek új, az irodalomban eddig nem ismertetett termékek; így ugyancsak új módszer e vegyületek 7-O-alkil-linkomicinekké való átalakítása N-acilezés útján. A találmány szerinti eljárásban szereplő vegyületekhez kémiailag rokonságot mutató glikopiranozil-merkaptánok egyes előállítási eljárásait W. Schneider és mtsai, Ber. 61, 1260 (1928), W. A. Bonner és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 73, 2241 (1951), M. Cerny és mtsai, Chem. listy 52, 311 (1958), Chem. Abst. 52, 10 893 (1958), valamint M. Cerny és mtsai, Coll. Czechoslov. Chem. Comm. 24, 64 (1959) ismertetik; ugyancsak ilyen típusú vegyületek, többekközött a találmány szerinti eljárásban közbenső termékként szereplő (XI) általános képletű vegyületekkel analóg vegyületek előállítását ismerteti a 3 300 475 sz. amerikai szabadalmi leírás. Az idézett közlemények azonban sem a találmányunk szerinti eljárás végtermékeit, sem ezeknek a linkomicinek előállítására történő felhasználását nem ismertetik. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő (II) illetve (IV) általános képletű vegyületek 1. a 2'-hidroxietil-(7-O-metiH-tio^0t-linkozaminid) — ezt a vegyületet a 3 208 996 sz. amerikai szabadalmi leírás 3. példája ismerteti — acilezése útján, vagy 2. valamely alkil-(6-N,7-0-etilidin-3,4-0-izopropilidén-1-tio-CE-linkozaminid) — vö. 3 337 527 sz. amerikai szabadalmi leírás — acilezése útján állíthatók elő. Az acilezési reakció a szakmában jól ismert módszerekkel, pl. valamely alkalmas savhalogeniddel vagy savanhidriddel savlekötőszer, mint piridin, trimetilamin vagy hasonlók jelenlétében, oldószerben, pl. dioxánban, kloroformban vagy dimetilformamidban, vagy oldószer alkalmazása nélkül folytatható le. \ A) eljárásmód. A (II) általános képletnek megfelelő pentaacetátot valamely a reakció szempontjából kö-5 zömbös oldószerben, pl. kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban reagáltatjuk brómmal. A reakció szobahőmérsékleten magától végbemegy és a (III) általános képletnek megfelelő termékhez vezet, bár kívánt esetben 10 a szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőmé°rsékleten is dolgozhatunk. A kapott (III) általános képletű közbenső termék brómatomját tiokarbamid segítségével 15 cseréljük ki, tercier amid jellegű dipoláris aprotikus oldószerben, pl. hexametil-foszfortriamidban, dimetilformamidban, N-metil-2-pirrolidonban vagy hasonlókban; ily módon a (IX) általános képletű izotiouróniumsót — ahol Ac je-20 lentése a fentivel egyező — kapjuk. Ez utóbbit azután enyhe bázisos hidrolízisnek vetjük alá és egyidejűleg az így felszabadított tiózt alkilezzük; ily módon a kívánt alkil-tioglükozidhoz jutunk. A reakcióelegyhez célszerűen vala-25 mely oxidációgátlószert, mint nátriumhidrogénszulfitot, nátriumhidroszulfitot (Na2S2Ü4) vagy nátriumpiroszulfitot (nátrium-metabiszulfit, Na2S2

0s) adunk, a diszulfiddá történő oxidáció meggátlása illetve az esetleg képződött diszul-30 fid redukálása céljából. Alkilezőszerként célszerűen alkiljodidot alkalmazunk, bár kívánt esetben más alkilezőszerek, pl. dialkilszulfátok vagy alkil-p-toluolszulfonátok is eredményesen alkalmazhatók. Az alkilezést előnyösen az izo'•'& tiouróniumsó hidrolízisével egy műveletben végezzük, hogy így a felszabaduló tióz nem kívánatos mellékreakcióit a minimumra csökkentsük. A hidrolízis lefolytatására alkalmazott vízben oldódó enyhe bázis, pl. alkálifémkarbonát 40 egyúttal ^az alkilezési reakcióra >is /kedvező hatással van, minthogy egyrészt hajlamos az SH csoport protonjának labilisabbá tételére, másrészt pedig savlekötőszerként is szerepel. Az izotiouróniumsót kívánt esetben elkülönít-45 hetjük a reakcióelegyből a hidrolízis és alkilezés lefolytatása előtt, erre az elkülönítésre azonban általában nincsen szükség; elegendő, ha az izotiouróniumsó dipoláris aprotikus oldószeres oldatát egyszerű vízzel hígítjuk és hozzá-50 adjuk a bázist és az alkilezőszert, továbbá kívánt esetben az oxidációgátlószert; eközben, ha szükséges, hűthetjük a reakcióelegyet. Az exoterm reakció során fejlődő hő lekötése céljából a dipoláris aprotikus oldószeres oldatot rend-55 szerint jégfürdőben hűtjük, a vizet és az egyéb reagenseket pedig keverés közben adjuk a továbbra is jégfürdőben tartott reakcióelegyhez. A kezdeti hőfejlődés ily módon történő ellensúlyozása után a hűtőfürdő el is távolítható. 60 A tercier amid jellegű dipoláris aprotikus oldószer alkalmazása a találmány szerinti eljárás lényeges jellemzője, minthogy másfajta oldószerek, mint aceton vagy kloroform alkalmazása esetén kizárólag lß-anomev alakjában 65 kapjuk a reakcióterméket. Ha viszont a találni