161784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepinek előállítására

161784 általános képletű 2-(2-acilhidrazino)-5-fenil-3H-1.4-benzodiazepin és a megfelelő (IV) általános képletű 6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a]{ 1,4] benzodiazepin elegyét kapjuk; a (III) általános képletű, részlegesen kondenzált közbenső termék és a (IV) általános képletű végtermék mennyiségi aránya a reakcióelegyben az alkalmazott reakciókörülményektől függ, erélyes reakciókörülmények között túlnyomórészt a (IV) általános képletű végtermék képződik. A részlegesen kondenzált (III) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, így extrahálással, kromatografálással, kristályosítással és hasonlókkal választhatjuk el a (IV) általános képletű vegyülettől, majd az olvadáspontra vagy ennél, nagyobb hőmérsékletre melegítve átalakíthatjuk a megfelelő triazolo[4,3-a][l,4]~ benzodiazepinné. Az eljárás egy másik változata szerint a (III) és (IV) általános képletű vegyületeknek az előbbiek szerint kapott elegyét szétválasztás nélkül melegítjük, az olvadáspont feletti — célszerűen 250 °C körüli — hőmérsékletre, amikoris a (III) általános képletű közbenső termék gyűrűzáró kondenzációja végbemegy és teljes egészében a (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióterméket kapunk. A találmány szerinti eljárással előállítható (IV) általános képletű új vegyületek és savaddiciós sóik az emberekre, emlős állatokra és madarakra egyaránt igen előnyös szedatív, trankvilláns és izomrelaxáns hatással vannak és így ilyen hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. Az új (IV) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból alkalmazható savaddiciós sóinak példáiként a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, foszfátok, ciklohexánszulfamátok, metánszulfonátok és egyéb, a gyógyszerészetben szokásos sók említhetők. Az ilyen sók előállítása oly módon történhet, hogy a (IV) általános képletű vegyületet a kívánt, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sav sztöchiometirkus mennyiségével reagáltatjuk. A találmány szerint előállítható új (IV) általános képletű vegyületek egyik jellemző képviselőjének, a 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinnek a szedatív hatását egereken az alábbi kísérletekkel mutatjuk ki: a kezeletlen egerek rövid időn belül kimásznak. Ha az egerek 3 percnél hosszabb ideig maradnak a csészében, ez trankvillizációra utal. Az ED50

a vizsgált vegyületnek azon adagja, 5 amelynél az egerek 50%-a megmarad a csészében. Ebben a kísérletben az ED50 intraperitoneális adagolás esetén 0,15 mg/kg; orális adagolásnál az ED50 értéke 0,045 mg/kg. 10 20 35 Üveghenger kísérlet (Chimney test) {Med. Exp. 4, 11 (1961)]. Az egerek 50%-ára hatásos intraperitoneális dózis 55 (ED50) 0,09 mg/kg. A kísérlet folyamán az egereknek azt a képességét határozzuk meg, hogy egy vertikális üveghengerből 30 másodpercen belül fel- és kimásznak; a hatásos adag esetén ez az egerek 50%-ánál elmarad. 60 Petri-csésze kísérlet 10 cm átmérőjű 5 cm magas Fetri-csészékiből, amelyek részben faforgácsba vannak ágyazva, 65 Állvány kísérlet A kezeletlen egér egy percnél rövidebb idő alatt elhagyja az állványt, és visszamászik a 15 standard egérdoboz aljára. A trankvillizált egerek egy percnél hosszabb időt töltenek az állványon. Az ED50 intraperitoneális adagolás esetén 0,20 mg/kg; orális adagolásnál 0,9 mg/kg. Nikotinantagonizmus kísérlet Hattagú egércsoportot a vizsgált vegyülettel (8-klór-l-metil-6-f enil-4H-s-triazolo[4,3-a]{l ,4] -25 benzodiazepin) injekciózunk. 30 perc múlva az egerekbe és a kezeletlen kontroli-állatokba 2 mg/kg nikotinszalicilátot injektálunk. A kontrollegerek izgalmi állapotba kerülnek: (1) konvulziós rohamok, (2) tónikus extenzor-görcsök, 30 majd (3) halál lép fel. A vizsgált vegyületből 0,1 mg/kg intraperitoneálisan adagolva az egerek 50%-at megvédi a (2) és (3) alatti következményektől (ED50). Orálisan az ED50 0,04 mg/kg. Sztrichninszulfát antagonizmus A 8-klór-l-metil-6-f enil-4H-s-triazolo [4,3-a] -(l,4]benzodiazepin hatásos orális adagja (ED50

) 40 egereknél 1 mg/kg. A kísérlet abból áll, hogy hat egérből álló csoportoknak orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet (8-klór-l-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin) és 30 perc múlva intraperitoneálisan 3 mg/kg sztrich-45 ninszulfátot adunk be. 4 óra múlva az állatok életbenmaradása jelzi a vegyület izomrelaxáns és görcsellenes hatását. 3 mg/kg sztrichninszulfát rendesen valamennyi kontroll állat számára haláloz dózis. 50 A következőkben megadott vegyületek intraperitoneális adagolás esetén az alábbi táblázatban felsorolt ED50 értékeket mutatják: A találmány szerinti gyógyszerészeti formákhoz tartoznak az orális, parenterális és rektális használatra alkalmas gyógyszerészeti készítmények, mint pl. a tabletták, porcsomagok, ostyatokok, drazsék, kapszulák, oldatok, szuszpenziók, steril injektálható gyógyszeralakok, szuppozitóriumok és hasonlók. Alkalmazhatunk megfelelő hígítószereket vagy hordozóanyagokat, mint pl. szénhidrátokat (laktóz), fehérjéket, lipoidokat, kalciumfoszfátot, kukoricakeményítőt, sztearinsavat, metilcellulózt és hasonlókat a készítmények vivőanyagakérat, vagy bevonásuk 2